Урс Бауманн, Майнрад Перре



Скачать 21.76 Mb.
страница14/101
Дата11.10.2017
Размер21.76 Mb.
ТипКнига
1   ...   10   11   12   13   14   15   16   17   ...   101
Глава 11. Биохимические аспекты

Дирк Хелльхаммер, Кристина Хайм и Ангелика Буске Киршбаум
1. Введение
Коммуникация между нервными клетками в головном мозге, а также между центральной и периферической нервной системой регулируется посредством медиаторов, участвующих в передаче возбуждения в синапсах. Помимо этого, иммунная и гормональная системы используют химические агенты, которые с током крови достигают далеко расположенных клеток-мишеней. Биохимия изучает молекулы, которые принимают участие в этих процессах коммуникации. Новейшие технические достижения, и прежде всего в области молекулярной биохимии, способствовали быстрому росту знаний, что, в свою очередь, явилось мощным стимулом для развития клинической психологии.

С помощью инструментов биохимии можно определить эти химические агенты (медиаторы) и рецепторы, дать их описание на молекулярном уровне и целенаправленно манипулировать ими с помощью фармакологических средств. Таким образом, биохимия помогает понять функции нервной, гормональной и иммунной систем, а также измерять и корригировать патологические изменения. В качестве хорошего учебного пособия по введению в биохимию можно рекомендовать учебник Любера Стриера (Luber Stryer, 1990), где описываются в том числе и разные типы рецепторов, на которых мы не будем подробно останавливаться в этой главе. Мы уже знаем, что все три системы находятся в необычайно сложном взаимодействии друг с другом и что далее определенные химические агенты оказывают соответственно характерное влияние на поведение и эмоции.

Вначале речь пойдет о некоторых важных нейромедиаторах, которые значительно влияют на активность ЦНС. Вслед за этим мы опишем гормональные системы, коснувшись здесь же новейших, клинически значимых эндокринологических методов. В заключение мы скажем несколько слов об иммунной системе и ее значении в области клинической психологии.

Для научного обсуждения результатов биохимического исследования требуются довольно обстоятельные методические познания, и здесь мы не имеем возможности говорить об этом подробно. В качестве вводной литературы по лабораторной технике измерения веществ, речь о которых пойдет в этой главе, можно рекомендовать книгу, которую написали Гедер и Гедер (Häder & Häder, 1993). Сюда относятся иммунные пробы (например, для измерения стероидных гормонов), жидкостная хроматография (например, для измерения биогенных аминов) или связанные с энзимами иммунные пробы (например, для определения пептидов). Это очень чувствительные измерительные методы, и с их помощью определяются значения, которые сравниваются с известными количествами определяемого вещества, прибавленными к каждой пробе в разных дозировках, с целью построения стандартной кривой. Именно из-за высокой чувствительности этих методов при проведении одной или нескольких проб имеют место легкие колебания значений, и поэтому в серьезных публикациях всегда указывается вариация этих значений в виде коэффициента вариации внутри пробы и соответственно коэффициента вариации между пробами. Область статистически нормальных значений в клинической пробе очень велика, и иногда очень низкие или очень высокие значения еще не считаются патологическими. Это может привести к ошибочным суждениям: например, если у пациента гормоны щитовидной железы в здоровом состоянии находились у нижней границы нормы, а после травмы переместились к верхней границе нормы, то в этом случае изменения физических функций (потливость, сердцебиение и т. д.), наступающие вследствие относительной гиперфункции, иногда ошибочно интерпретируются как психогенные нарушения. Наконец, нельзя забывать, что очень многие количественные значения в биохимии варьируют в зависимости от времени суток (ср. Touitou & Haus, 1992), так что при их сравнении нужно учитывать, в какое время суток бралась проба.


2. Нейрохимические системы, регулирующие поведение
В этом разделе мы кратко опишем важнейшие трансмиттеры в ЦНС, имеющие значение для клинической психологии. Трансмиттеры синтезируются нервными клетками и высвобождаются на аксонных окончаниях. К последним подходят рецепторы, расположенные на отростках (дендритах) или на клеточных телах (сомах) клеток-мишеней. Вся эта система — пресинаптическая мембрана, из которой высвобождаются трансмиттеры, узкая синаптическая щель и постсинаптическая мембрана клетки-мишени, на которой расположены рецепторы, — называется синапсом. Эффективность передачи сигнала зависит от степени стимуляции рецептора. Последняя, в свою очередь, варьирует в зависимости от числа рецепторов, которое может увеличиваться (Up-регуляция) и уменьшаться (Down-регуляция), но также и от расположения молекул трансмиттеров. Количество молекул трансмиттеров зависит, в частности, от объема производства (Synthese) и высвобождения (Release) трансмиттеров, ферментативной инактивации в синаптической щели и обратного захвата (Reuptake) в пресинаптическое окончание аксона. Обратный захват — особенно важный механизм инактивации, который часто поддерживается так называемыми молекулами-транспортерами. Распад освобожденных трансмиттеров в синаптической щели, а также после обратного захвата в пресинаптический аксонный бугорок приводит к возникновению продуктов распада (метаболитов), которые можно измерить, например, в ликворе и которые таким образом опосредованно отражают активность нейронов. Как правило, для отдельных трансмиттеров имеются разные рецепторы с различным действием. Рецепторы при этом могут находиться не только в постсинаптической мембране, но и в пресинаптической. Пресинаптические рецепторы влияют на освобождение трансмиттеров в основном ауторегуляторно. Следует отметить, что в нервных клетках есть также и другие вещества; эти так называемые ко-локализованные трансмиттеры тоже могут влиять на постсинаптическую стимуляцию — как ко-медиаторы, рецепторные протеины или транспортеры.

От всех этих механизмов в существенной мере зависит, взаимодействуют ли — и в каком объеме, если взаимодействуют, — нервные клетки друг с другом. При психических расстройствах и заболеваниях изменения в этих процессах могут быть индуцированы, в частности, переработкой раздражения, опытом, полученным в процессе научения, или генетическими влияниями. Задача психофармакологии — целенаправленно воздействовать на биохимические механизмы, например разрабатывая стимулирующие (агонисты) или блокирующие вещества (антагонисты). Замечательные обзорные работы по этой теме можно найти в учебниках по психофармакологии (см., например, Bloom & Kupfer, 1995; Schatzberg & Nemeroff, 1995).


2.1. Биогенные амины
Биогенные амины — особенно значимые нейромедиаторы в ЦНС. К ним относятся катехоламины дофамин (ДА), норадреналин (НА) и адреналин (А), а также индоламин серотонин (5-гидрокситриптамин; 5-HT). Биогенные амины интенсивно исследовались на протяжении последних тридцати лет.
2.1.1. Дофамин
Основная часть дофаминергических нервных клеток находится, во-первых, в Substantia nigra, откуда аксоны простираются прежде всего в неостриатум (нигростриальную систему), а во-вторых — в вентральном тегментуме, откуда аксоны проецируются преимущественно в лимбическую систему (мезолимбическая система). Меньшие дофаминергические системы находятся в гипоталамусе. К настоящему времени идентифицированы пять дофаминовых рецепторов, один транспортер дофамина влияет на обратный захват трансмиттера (Bannon, Granneman & Kapatos, 1995; Civelli, 1995; Moore & Lookingland, 1995).

Нигростриальная и мезолимбическая ДА-системы вместе регулируют целенаправленное и целесообразное поведение. Нигростриальная система в основном обеспечивает сенсомоторную настройку в ходе действия, а также способствует инициированию целесообразных реакций и ускорению когнитивных функций. Мезолимбическая система влияет на моторный ответ на раздражители с эмоциональным и мотивационным значением и является предпосылкой для аффективно детерминированного, целенаправленного действия (Hellhammer, 1983; Le Moal, 1995).

Наиболее исследованы функциональные и морфологические изменения ДА-системы при болезни Паркинсона и других неврологических заболеваниях, при шизофрении и депрессивных расстройствах. При болезни Паркинсона мы находим нарушение моторных функций (тремор, замедленность движений, ригидность) иногда при довольно раннем нарушении способности к концентрации внимания с последующей деменцией. Первопричиной этого заболевания считается дегенерация ДА-нейронов в Substantia nigra, этим и объясняется терапевтическая эффективность Levadopa, который в головном мозге превращается в ДА и таким образом компенсирует дефицит продукции ДА (Korczyn, 1995).

По-видимому, ДА играет доминантную роль также при шизофрении. С одной стороны, клинически активные нейролептики особенно эффективны тогда, когда повышен метаболит ДА — гомованилиновая кислота (ГВК), а с другой стороны, успех терапии связан со снижением уровня ГВК, и на основании этого можно сделать вывод о функциональной гиперактивности ДА при шизофрении. Патологоанатомические исследования позволяют предположить, что терапевтическая эффективность нейролептиков в первую очередь, возможно, объясняется усилением обмена веществ ДА в стриатуме. Другие данные говорят о том, что при шизофрении имеет место некоторое увеличение числа D1-рецепторов в стриатуме и терапевтический эффект может объясняться также тем, что они блокируются нейролептиками. Необходимо отметить, что хотя ДА-антагонисты и противодействуют галлюцинациям, бредовым переживаниям и формальным расстройствам мышления, но при этом они, пожалуй, усиливают так называемую негативную симптоматику (дефицит побуждений, потеря интересов, уплощение аффекта). Причиной этого является то, что субкортикальной гиперфункции ДА противостоит кортикальная гипофункция, которая передается в первую очередь через мезолимбические D1- и D5-рецепторы. Поэтому в настоящее время наряду с D2-антагонистами в фармакотерапию нередко включают и D1- и D5-агонисты (Kahn & Davis, 1995). Нельзя не упомянуть пептидный гормон нейротензин, который тесно взаимодействует с мезолимбической и нигростриальной дофаминергической системой, а первые результаты фармакологического фундаментального исследования позволяют надеяться, что на основе нейротензин-агонистов может быть разработана группа новых антипсихотиков, свободных от побочных эффектов (Nemeroff, личное сообщение).

При аффективных расстройствах, по-видимому, существенную роль играют норадреналин и серотонин. В последнее время появляется все больше свидетельств того, что клиническая эффективность антидепрессантов сопровождается повышенной ДА-активностью D2- и D3-рецепторов в Nucleus accumbens. Первые доклинические исследования показывают в связи с этим, что агонисты этих рецепторов, возможно, обладают антидепрессивным действием (Willner, 1995).
2.1.2. Норадреналин
Норадреналин является особенно важным медиатором не только в симпатической нервной системе, но и в ЦНС. Норадренергические нервные клетки располагаются в стволе головного мозга, преимущественно в голубом пятне (регион А6), откуда аксоны поднимаются в многочисленные области мозга и спускаются в более глубоко лежащие ареалы ствола мозга и спинного мозга. Кроме этого дорзального норадренергического пучка существует меньший вентральный норадренергический пучок с клеточными телами в области А1 и восходящими путями, простирающимися главным образом к гипоталамусу. В обоих пучках сосуществуют пептиды галанин и нейропептид Y (NPY); они влияют на широкую палитру психических и нейроэндокринных эффектов, которые передаются посредством норадреналина пресинаптически и постсинаптически через различные альфа- и бета-рецепторы (Holmes & Crawley, 1995; Duman & Nestler, 1995). Обратный захват норадреналина тоже регулируется молекулами-транспортерами, специфическое значение которых, правда, известно только приблизительно (Barker & Blakely, 1995).

Уже одно то, что проекция дорзальных норадренергических путей в ЦНС необычайно тонко специализирована, позволяет предполагать, что эта филогенетическая древняя трансмиттерная система, возможно, имеет, скорее, всеобщую функцию, синхронизируя разнообразные функции ЦНС или согласовывая их друг с другом. Норадреналин, по-видимому, выполняет в целом активирующую функцию как в симпатической нервной системе, так и в головном мозге, в результате чего улучшаются внимание, концентрация и состояние бодрствования; кроме того, норадреналин оказывает косвенное влияние на эмоционально и мотивационно детерминированное поведение, и обычно параллельно с этим активируется симпатическая нервная система (Robbins & Everitt, 1995; Valentino & Aston-Jones, 1995).

В экспериментах на животных стресс и (условный) страх вызывают отчетливую активацию дорзального норадренергического пучка, и наоборот — норадренергическая активация, индуцированная электрофизиологически или фармакологически, переживается как нечто тревожащее. Далее, норадренергическую активность снижают клинические эффективные анксиолитики. В различных клинических исследованиях в качестве индикатора центральной норадренергической активности измеряли метаболит норадреналина — 4-гидрокси-3-метоксифенигликол (MHPG). Также исследовались реакции пациентов, страдающих психическими расстройствами, на специфические агонисты и антагонисты норадреналина. В результате оказалось, что норадренергическая активация играет роль прежде всего при панических атаках и посттравматическом стрессе, а также при тревожных расстройствах, которые сопровождаются высокой симпатической активностью (Charney, Bremner & Redmond, 1995). Расстройства дорзальной норадренергической системы, возможно, являются еще и причиной или коррелятами униполярного депрессивного расстройства (Nathan, Musselman, Schatzberg & Nemeroff, 1995; Schatzberg & Schildkraut, 1995).

Очевидно, норадренергическая система довольно неспецифическим образом активируется при способах поведения, требующих бодрствования, внимания и концентрации и связанных с активными действиями. Клинически релевантные феномены поведения, такие как агрессивность, гнев и подавление гнева или поведение типа А, судя по всему сопровождаются активацией этой системы путей, а также активацией симпатического нерва и способствуют появлению соматических нарушений функций, связанных со стрессом (прим. 11.1). В противоположность этому, при некоторых депрессивных расстройствах скорее предполагается понижение активности (ср. Schatzberg & Nemeroff, 1995).


Примечание 11.1. Бесплодие и стресс

В некоторых наших собственных клинико-психологических исследованиях мы попробовали применить психобиологические методы. В этом исследовательском проекте получилось три раздела.



Раздел 1

Постановка вопроса. Можно ли нарушить репродуктивную способность мужчины посредством психической перегрузки?

Результаты. Клинические обследования. В результате психодиагностического обследования на двух выборках из 117 и 101 бесплодных мужчин выделилась подгруппа пациентов, которые, с одной стороны, обнаруживают повышенные значения по шкалам измерения уверенности в себе, поведения типа А и доминирования, а с другой стороны, у них можно было установить пониженное количество спермы и пониженный уровень тестостерона.

Раздел 2

Постановка вопроса. Можно ли доказать наличие соответствующих отношений в эксперименте на животных и прояснить патофизиологические механизмы?

Результаты. Экспериментальные исследования на животных. В эксперименте на животных индуцировалось путем стресса активное и пассивное поведение. Обнаружилось, что только при активном поведении во время стресса происходила сильная норадреналиновая активация в различных областях головного мозга, вследствие чего активизировался симпатический нерв и кровоснабжение ткани яичка становилось недостаточным. Из-за этого ЛГ уже не стимулировал клетки Лейдига в достаточной мере, поэтому наблюдалось снижение продукции тестостерона с последующей дегенерацией семенных клеток в тестостерон-чувствительных фазах созревания. Из идентифицированных таким образом патофизиологических механизмов можно было сделать вывод, что при этой форме бесплодия есть показания к психотерапии.

Раздел 3

Постановка вопроса. Будут ли эффективны психотерапевтические мероприятия у мужчин с соответствующими факторами риска?

Результаты. Проведенная у подгруппы бесплодных мужчин (N = 15) поведенческая терапия имела своим следствием отчетливое повышение количества спермы, а также семь зачатий, происшедших в последующий четырехмесячный период наблюдения (ср. обзорную статью Hellhammer et al., 1989).

---
2.1.3. Серотонин


Как и норадреналин, серотонин является важным нейротрансмиттером. Серотонинергические нервные клетки находятся в дорзальных и медиальных ядрах шва в стволе головного мозга. Восходящие и нисходящие пути по своему направлению более или менее совпадают с таковыми дорзальной норадренергической системы (Azmitia & Whitaker-Azmitia, 1995). К настоящему времени известно почти двадцать серотонин-рецепторов; правда, и у человека, и у животных отдельные рецепторы сильно различаются между собой, то есть можно говорить о разных подтипах рецепторов (Glennon & Dukat, 1995; Shih, Chen & Gallaher, 1995).

Существует тесная взаимная иннервация голубого пятна и ядер шва, и, по-видимому, она тоже является функционально значимой. Так, представляется, что серотонинергическая система оказывает на центральную и вегетативную нервную систему эффект, часто обратный норадреналиновому: когнитивная и аффективная активация снижается, и нарастает парасимпатическая активность. Серотонинергическая система в нормальных обстоятельствах, видимо, ответственна за расслабление и покой и способствует сну (Hellhammer, 1983).

Почти невозможно сделать обзор всех доклинических и клинических исследований, в которых были зарегистрированы патофизиологически релевантные изменения серотонинергической медиации, в том числе при депрессивных расстройствах, навязчивых расстройствах, фобиях, посттравматическом стрессе, нервной булимии, аутизме, расстройствах сна и болевых синдромах, а также моторных расстройствах (Heninger, 1995). Особенно интенсивно исследовалась роль серотонина при депрессивном расстройстве, где дефицит этого вещества считается существенным фактором уязвимости (Maes & Meltzer, 1995). Воздействуя на серотонинергическую медиацию фармакологическими препаратами, можно вызвать изменения отдельных симптомов тех расстройств, которые рассматриваются как прямые или косвенные следствия серотонинергической медиации, но ее значение для патогенеза все еще не ясно. Заметим, однако, что в экспериментах на животных активация серотонинергической системы наблюдалась и реактивно, скажем в модели выученной беспомощности (Hellhammer, Gutberlet, Kreutz, Traupe & John, 1989). Такого рода результаты позволяют сделать вывод, что на выученное поведение, возможно, влияют клинически релевантные нейрохимические изменения.

В психосоматической сфере, судя по всему, имеет значение баланс дорзальной норадренергической и серотонинергической систем. Предполагается, что при хроническом стрессе в результате высоких требований к норадренергической системе наступает все большее истощение этого нейротрансмиттера. Видимо, из-за этого дефицита норадреналина после стресса происходит дисбаланс обеих систем с повышением серотонинергической и парасимпатической активности. Возможно, что именно благодаря этой несбалансированности в состоянии после стресса наступают спазмы кишечного тракта, астматические реакции, мигрени или сердечно-сосудистые нарушения. В таком случае получается, что нейрохимические процессы индуцируются поведением, а затем вызывают изменения вегетативной нервной системы, которые могут привести к соматоформным расстройствам (Hellhammer, Ehlert & Lehnert, 1992).


2.2. Аминокислоты
Глютаминовая кислота. В современном психобиологическом фундаментальном исследовании процессов научения и памяти нейротрансмиттер глютамат приобретает особое значение. Глютамат является возбуждающей аминокислотой, которая активирует постсинаптическую мембрану через так называемые NMDA- и не-NMDA-рецепторы (Cotman, Kahle, Miller, Ulas & Bridges, 1995). В клинике есть указания на значение глютамата при когнитивных нарушениях, в частности при болезни Альцгеймера и шизофрении (Knable, Kleinman & Weinberger, 1995; Marin, Davis & Speranza, 1995).

Гамма-амино-масляная кислота (ГАМК). Аминокислота ГАМК является важнейшим ингибиторным нейротрансмиттером в ЦНС. Примерно 30% всех синапсов в головном мозге — ГАМК-эргические. ГАМК-эргические синапсы расположены преимущественно в промежуточных нейронах и не имеют специфической локализации в ЦНС. Клиническая значимость этого медиатора стала очевидной, когда было открыто, что бензодиазепины оказывают свое психотропное действие через ГАМК-А-рецептор. Поскольку бензодиазепины снимают страх, судороги и вызывают сон и поэтому принадлежат к наиболее часто используемым лекарственным средствам, ГАМК-эргические синапсы возбудили огромный интерес. При этом оказалось, что бензодиазепины напрямую не влияют на высвобождение ГАМК, а повышают эффективность ГАМК-эргической передачи постсинаптически, посредством изменений в субъединицах рецептора. В результате фармакологических исследований с активацией и торможением этих «бензодиазепин-рецепторов» напрашивается предположение, что существуют также эндогенные вещества, которые, во-первых, высвобождаются при тревожных расстройствах и действуют анксиолитически, а во-вторых, вызывают тревожные расстройства посредством блокады и имеют функцию тревоги (Ballenger, 1995; Hellhammer & Ehlert, 1991).
3. Эндокринная система и нейропептиды
Головной мозг влияет на функции организма посредством гормонов железы мозгового придатка (гипофиза) и шишковидной железы (эпифиза). Гипофиз состоит из передней доли (аденогипофиза) и задней доли (нейрогипофиза) и связан с основанием черепа гипофизарным стеблем (инфундибулумом). Эпифиз располагается на задней стенке третьего желудочка; в английском языке он называется также «Pineal Gland» из-за своей формы, напоминающей сосновую шишку.

Высвобождение гипофизарных гормонов контролируется гипоталамусом. Специфические нейроны гипоталамуса обладают длинными аксонами, которые простираются в заднюю долю гипофиза, и гормоны выбрасываются в кровяной ток непосредственно нервными окончаниями. Другие нейроны гипоталамуса выбрасывают свои тропные гормоны в маленькую сосудистую систему, расположенную в гипофизарном стебле, которая продолжается в сосудистую сеть в передней доле. По этим мелким кровяным сосудам гипоталамические гормоны достигают рецепторов на клетках, продуцирующих гормоны. Для более подробного ознакомления рекомендуем обзорные работы: Немерофф (Nemeroff, 1992), а также Хелльхаммер и Киршбаум (Hellhammer & Kirschbaum, в печати). Психоэндокринологические данные, значимые для клиники, мы излагаем более подробно в другой работе (Hellhammer & Pirke, в печати).


3.1. Ось гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников
Высвобождение адренокортикотропного гормона (АКТГ) из передней доли гипофиза вызывается гипоталамическим кортикотропин-рилизинг-факторами (CRF; CRH), а также вазопрессином, который в качестве ко-фактора высвобождается примерно в половине CRF-нейронов. CRF вызывает синтез и высвобождение АКТГ, а АКТГ через кровяной ток высвобождает кортизол из коры надпочечников. АКТГ и кортизол, в свою очередь, в виде негативной обратной связи регулируют высвобождение CRF.

CRF ответствен не только за высвобождение АКТГ из гипофиза; будучи нейротрансмиттером, он выполняет также различные (синергические) функции в ЦНС. Введение дозы CRF в ЦНС подопытного животного симулирует полноценную стрессовую реакцию: быстро поднимаются артериальное давление, пульс, уровень адреналина, норадреналина и кортизола, снижается активность желудка и тонкого кишечника, активируются толстый кишечник и выделительные функции, гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось тормозится и наступают в точности те самые поведенческие реакции, которые, смотря по ситуации, могут наблюдаться у животного в состоянии страха. Поскольку CRF мобилизуется при (условных) тревожных расстройствах и, по-видимому, синхронизирует эндокринную, автономную и поведенческую стрессовую реакцию, то сегодня он считается клинически наиболее значимым нейропептидом. Стоит заметить, что СRF-нейроны тесно взаимодействуют с дорзальной норадренергической системой и в этом же смысле влияют на способность адаптации организма к нагрузке. Благодаря всем названным свойствам CRF этому нейропептиду приписывается значимая роль при психических (тревожных, депрессивных) и соматических расстройствах (синдроме раздраженной кишки, высоком кровяном давлении), в которых участвуют психические факторы (Hellhammer & Pirke, в печати).

АКТГ и кортизол выполняют также психотропные функции, оптимизируя способность ЦНС реагировать на стимулы, релевантные для нагрузки и избегания. Кортизол мобилизует энергетические резервы организма и таким образом способствует стойкому приспособлению к ситуациям перегрузки. При длительном стрессе стойкий гиперкортизолизм, вероятно, способствует возникновению инфекционных заболеваний, поскольку кортизол обладает иммуноподавляющими свойствами и поэтому ослабляет защитную систему. С другой стороны, при посттравматической стрессовой реакции и истощении может наступить гипокортизолизм, который, вероятно, понижает болевой порог и способствует возникновению атопических заболеваний. Наши собственные обследования психосоматических пациентов позволили предположить, что гипокортизолизм способствует возникновению упомянутых психических и психосоматических расстройств также за счет дезингибиции CRF в головном мозге. Еще одно патологическое изменение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси известно при депрессивном расстройстве; здесь, кажется, стойко повышаются CRF, АКТГ и кортизол. Вопрос в том, являются ли эти изменения причиной, коррелятом или следствием депрессивного расстройства (Hellhammer & Pirke, в печати; Nathan et al., 1995; Plotsky, Owens & Nemeroff, 1995).

Такого рода изменения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси можно более конкретно измерить с помощью эндокринных провокационных тестов. Если CRF вводится внутривенно, то хотя он и не может пройти гематоэнцефалический барьер, но достигает CRF-рецепторов в клетках передней доли гипофиза и здесь вызывает высвобождение АКТГ. Редуцированная АКТГ-реакция наблюдалась при депрессивных расстройствах, тревожных расстройствах, посттравматическом стрессовом расстройстве, синдроме хронической усталости, а также при нарушениях пищевого поведения и болевом синдроме. Предполагают, что обусловленная болезнью повышенная активность CRF в ЦНС вызывает снижение регуляции CRF-рецепторов, так что введенный извне CRF застает меньше рецепторов и поэтому менее эффективно высвобождает АКТГ. При повышенном уровне кортизола, разумеется, нужно считаться и с тем, что подавленная АКТГ-реакция может объясняться усиленной кортизолом отрицательной обратной связью.

Сегодня в клинике нередко применяют дексаметазоновый тест. Дексаметазон является синтетическим глюкокортикоидом, который симулирует действие кортизола. Если ввести достаточную дозу дексаметазона, то посредством негативной обратной связи он вызывает полное временное торможение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Это торможение иногда отсутствует — когда вследствие гиперкортизолизма уменьшается число кортизол-рецепторов (Down-регуляция). Соответствующие данные сообщались в отношении пациентов, страдающих депрессией, анорексией и булимией. До сих пор не ясно, отражает ли диагностированный таким образом гиперкортизолизм при этих расстройствах какую-то патогенетическую гиперактивность CRF в головном мозге. Так, гиперкортизолизм, с одной стороны, считают возможным следствием перегрузки, с другой — интерпретируют как причину отдельных психических и соматических симптомов при этих расстройствах.

В Мюнхенском институте психиатрии Макса Планка проводились исследования с комбинированной провокацией дексаметазоном и CRF. На основе вызванного кортизолом дефицита при негативной обратной связи посредством кортизола можно наблюдать усиленную АКТГ-реакцию на CRF. Кроме того, сопоставимые изменения наблюдались у пациентов с паническими расстройствами.

В последнее время применяют также модифицированную версию дексаметазонового теста. Используется малая, в норме неэффективная доза, которая может вызвать подавление только тогда, когда имеет место повышение регуляции кортизол-рецепторов (например, гипокортизолизм по любой причине). Этот тест оказывается значимым у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством и болевым синдромом и представляется особенно пригодным для диагностики гипокортизолизма.
3.2. Гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось
Гипоталамические гонадотропин-рилизинг-гормоны (GnRH) высвобождают фолликул-стимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ) в передней доле гипофиза. С током крови ЛГ и ФСГ достигают органов размножения (гонад) у мужчин и женщин и управляют их функцией. У мужчины ЛГ стимулирует продукцию тестостерона клетками Лейдига, а ФСГ влияет на функции клеток Сертоли, которые совместно с тестостероном управляют семясозреванием. Тестостерон и высвобожденный из клеток Сертоли гормон ингибин влияют по принципу негативной обратной связи на активность GnRH.

Как уже упоминалось, стресс, активируя CRF, может затормозить ось гонад через GnRH и таким образом способствовать стерильности. Судя по всему, активация CRF у мужчин, индуцированная неконтролируемым и непредвиденным стрессом, нарушает HHGA-функции, вследствие чего, по-видимому, наступает некоторая редукция количества и подвижности сперматозоидов. Далее, представляется, что активное поведение во время стресса за счет активации симпатической нервной системы вызывает вазоконстрикцию тестикулярных кровеносных сосудов (см. прим. 11.1). Кроме того, описывались и нарушения цикла у женщин вследствие стресса. Особенно значимыми представляются длительные требования в сфере достижений, а также изменения условий жизни. Здесь тоже можно считать релевантным физиологическим механизмом активацию гипоталамического CRF, вследствие чего опосредованно нарушается HHGA. Нарушения GnRH-функций наступают также вследствие недостаточной массы тела. Подобные нарушения функций, индуцированные гипоталамусом, были зафиксированы при нервной анорексии. Периоды голодания, встречающиеся у женщин с нервной булимией или устраивающих себе ограниченные диеты, тоже приводят к нарушениям цикла, ановуляции и нарушениям лютеальной фазы. Гипоталамическое снижение продукции GnRH с последующими нарушениями цикла может возникнуть также в результате интенсивных занятий спортом (Hellhammer & Pirke, в печати).

Довольно активно исследовался возможный эффект, который оказывают половые гормоны на эмоции и поведение. Падение уровня эстрогена и прогестерона после родов, кажется, способствует послеродовой дисфории. Отсутствие этих гормонов во время климакса, возможно, является причиной приливов, расстройств сна и изменений настроения. Менее отчетливо фиксируются психотропные эффекты тестостерона.

Распространенность многих психических расстройств (в том числе депрессии, анорексии, шизофрении) среди мужчин и женщин зачастую неодинакова. Это часто интерпретируется как следствие вредных или протективных влияний половых гормонов. Несмотря на впечатляющие данные, однозначных доказательств патогенетического значения этих гормонов до сих пор нет.


3.3. Гипоталамо-гипофизарно-щитовидная ось
Гипоталамический тиреотропин-рилизинг-гормон (TRH) достигает передней доли гипофиза и стимулирует там синтез и высвобождение гормона, стимулирующего щитовидную железу (TSH). TSH с током крови попадает в щитовидную железу и вызывает в ней синтез и высвобождение тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3). Т3 и Т4 участвуют в регуляции обмена углеводов, жиров, белков и минеральных веществ и влияют далее на функции ЦНС и органов размножения.

Следствием гиперфункции щитовидной железы является интолерантность к теплу с усиленной склонностью к потоотделению, сердцебиение, диспноэ при перегрузке, тремор, потеря веса и нервозность; при пониженной функции имеет место утомляемость, интолерантность к холоду и прибавка в весе. Поэтому нарушения щитовидной железы нередко напоминают психические и психосоматические расстройства, и соответствующая дифференциальная диагностика играет важную роль (ср. Hellhammer & Pirke, в печати).


3.4. Гормон роста и пролактин
Высвобождение гормона роста (growth hormone; GH) в гипофизе регулируется гипоталамическим «Growth Hormone Releasing Hormone» (GHRH; освобождающим гормоном) и соматостатином. GH способствует росту тела в длину и обладает анаболическим и инсулиноантагонистическим действием. GH повышает, в частности, уровень сахара в крови, снижает чувствительность к инсулину, повышает основной обмен и повышает поглощение аминокислот и синтез протеинов в клетках. Это происходит при помощи веществ, выделяемых печенью и почками и получивших название соматомедины, или «Insuline-like Growth Factors» (IGF). Посредством соматостатина соматомедины контролируют, по принципу негативной обратной связи, высвобождение PRL. Высвобождение PRL в основном подлежит ингибиторному контролю посредством дофамина (ДА). Стимулирующее влияние приписывается TRH и вазоактивному пептиду кишечника (VIP) (Hellhammer & Pirke, в печати).

Подъем GH и PRL часто имеет место при стрессе, например при физической активности, стрессе при операции, гипогликемии и эмоциональной нагрузке при прыжке с парашютом. С другой стороны, при методике наводнения у больных с фобиями, индуцирующей сильный страх, не наблюдалось никакого изменения PRL, так же как и при стрессе, вызываемом венной пункцией. При индуцированной стрессом норадренергической активации можно повлиять на гипоталамические контрольные механизмы таким образом, что одновременно происходит секреция кортизола, GH и PRL. Келли (Kelley, 1991) постулировал, что GH и PRL являются антагонистами иммуноподавляющего действия кортизола и довольно специфическим образом активируют те самые иммунные реакции, которые блокируются высвобождением кортизола, индуцированным в результате стресса.


3.5. Окситоцин
Гипоталамический окситоцин (OT) выбрасывается из задней доли гипофиза в кровяной ток. OT существует и как нейротрансмиттер в многочисленных областях головного мозга. Количество рецепторов OT, а стало быть, и его физиологическое действие зависят от свободного эстрогена, поэтому в первую очередь OT играет роль в женском организме. Новые обзорные работы по психобиологическим, физиологическим и анатомическим аспектам см.: Pedersen, Caldwell, Peterson, Walker & Mason, 1992; North, Friedman & Yu, 1993.

На сегодняшний день известно, что OT — гормон, который приобретает значение именно в контексте репродуктивного поведения. Когда новорожденный сосет сосок матери, то эта сенсорная стимуляция вызывает выброс PRL и OT в кровяной ток. Через сокращение молочных желез окситоцин стимулирует выделение молока. Подобным образом давление головки плода в родовом канале вызывает высвобождение ОТ, который способствует сокращению гладкой мускулатуры матки и соответственно изгнанию плода. В обоих случаях высвобождение ОТ у матери индуцируется ребенком.

Из экспериментальных исследований на животных нам известно, что ОТ у самок способствует поиску партнера противоположного пола и поведению спаривания, а также вызывает сложное поведение материнской заботы (строительство гнезда, вылизывание, чистка, принятие чужих новорожденных, принятие роли кормилицы). Торможение ОТ приводит к тому, что самки прерывают свои социальные отношения с самцом-партнером и с собственным новорожденным. Поэтому ОТ приписывается также функция при установлении и поддержании партнерских отношений и отношений мать—ребенок. Даже у новорожденного, по-видимому, играет роль ОТ. Растяжение желудка, наступающее в результате приема молока, вызывает подъем ОТ в ЦНС новорожденного, что, судя по всему, способствует формированию отношений ребенок—мать (Hellhammer & Pirke, в печати).
3.6. Вазопрессин
Гипоталамический аргинин-вазопрессин (АВП) выбрасывается в кровяное русло из задней доли гипофиза. АВП называют еще антидиуретическим гормоном (АДГ), так как он повышает проницаемость собирательных трубочек и почечных канальцев и таким образом способствует задержке воды. Гипоталамические АВП-нейроны реагируют в соответствии с этим на осмотические стимулы и ионы натрия и таким образом регистрируют объем воды и объем крови в организме. АВП может регулировать кровяное давление — когда через кардио-пульмональные или артериальные барорецепторы поступает сигнал о падении кровяного давления или объема крови.

Высвобождение АВП при стрессе варьирует в зависимости от потери воды и солей (пота), от индуцированной стрессом активности вегетативной нервной системы, а также от типа и длительности перегрузки. Уровень АВП в плазме при физическом стрессе повышается, а при психическом стрессе, по-видимому, падает. Последнее, возможно, является потенциальной причиной ночного энуреза, тем более что у этих детей отсутствует характерный ночной подъем АВП и большинство из них симптоматически хорошо реагируют на препарат десмопрессин, аналогичный АВП.

Кроме того, в многочисленных областях головного мозга АВП выполняет функцию медиатора. Действие АВП, по крайней мере у самцов, подвержено влиянию тестостерона. Тестостерон изменяет пластичность нервных окончаний: кастрация уменьшает, а тестостерон повышает плотность нервных волокон, особенно в областях головного мозга, для которых характерен половой диморфизм. Данные последних исследований позволяют предположить, что у самцов АВП оказывает эффекты на репродуктивное поведение, подобные эффекту ОТ у самок. Так, у хомяка АВП индуцирует так называемое «flank marking behavior». Доминирующие самцы трутся об окружающие предметы и маркируют их пахучими веществами. «Flank marking» усиливается под влиянием тестостерона и, по-видимому, отражает социальный статус самца.

Значение воздействия АВП на ЦНС у людей к настоящему времени исследовано недостаточно. Повышенное содержание АВП в ликворе имело место у пациенток с нервной анорексией и нервной булимией, это коррелирует с ощущением жажды и является в данном случае следствием нарушенной осморегуляции. Кроме того, была выявлена положительная корреляция между уровнем АВП в ликворе и навязчивостями.

В противоположность этому низкие уровни АВП обнаруживаются в ликворе пациентов с шизофренией и депрессивными расстройствами. У пациентов с депрессией эти параметры, впрочем, нормализуются при лечении антидепрессантами (Hellhammer & Pirke, в печати).
3.7. Мелатонин
Мелатонин высвобождается в кровяной ток клетками эпифиза. Высвобождение мелатонина стимулируется с наступлением темноты. Рецепторы мелатонина расположены во многих областях головного мозга. У животных, впадающих в зимнюю спячку, мелатонин, по-видимому, способствует сну и, тормозя функции щитовидной железы, редуцирует такие функции, как репродукция и обмен веществ. У человека мелатонин обладает схожим действием — регулирует сон, обмен веществ, репродукцию и иммунную систему (Yu, Tsin и Reiter, 1993).

Эксперименты на животных показали, что хронический стресс замедляет ночное повышение мелатонина. Этот гормон может к тому же предупреждать индуцированную стрессом язву желудка и иммунологические изменения (снижение продукции антител и функции Т-клеток). Результаты других исследований говорят об онкостатическом и продлевающем жизнь эффекте мелатонина. Кроме того, индуцированные стрессом изменения мелатонина у человека наблюдались при физической перегрузке. У пациентов с обусловленным стрессом бесплодием, нервной анорексией и нервной булимией находили повышенный уровень мелатонина, а у пациентов с предменструальным синдромом, депрессивными расстройствами и сжимающими головными болями — пониженный. Поскольку, судя по всему, сезонные аффективные расстройства варьируют в зависимости от света, мелатонин привлек в этом отношении особенное внимание; до сих пор, правда, не было получено однозначных результатов (Hellhammer & Pirke, в печати).

Подобно бензодиазепинам, мелатонин усиливает эффект ГАМК. В соответствии с этим при терапии нарушений засыпания оказалась эффективной комбинация мелатонина и бензодиазепинов, тем более что благодаря этому можно заметно сократить применение транквилизаторов. Мелатонин назначали также при расстройствах местонахождения после трансатлантических полетов (Jet—Lag), а кроме того, роль мелатонина исследовалась при некоторых формах эпилепсии, варьирующих в ритме дня, недели и года. В результате были получены первые указания на положительный эффект комбинации терапии светом и мелатонина (Hellhammer & Pirke, в печати).
4. Иммунная система
Иммунная система распознает и уничтожает чужеродные частицы и патогенные возбудители и таким образом обеспечивает целостность организма, а также защиту от заболеваний. В смысле защиты организма можно выделить неспецифические и специфические иммунные процессы. Так, иммунные клетки неспецифической защиты (например, макрофаги) уничтожают патогены путем фагоцитоза и представляют антигенные фрагменты на их поверхности (antigen processing), что активирует, в свою очередь, специфическую иммунную защиту. Носители специфической иммунной системы — это лимфоциты, которые с высокой специфичностью распознают и связывают определенный антиген. В-лимфоциты, продуцируя специфические антитела, уничтожают антиген, а цитотоксические Т-клетки связывают инфицированные вирусом и дегенерировавшие клетки и элиминируют их, выбрасывая токсические вещества. Т-клетки-помощники можно рассматривать как регуляторы иммунной защиты: выделяя цитокины, они стимулируют или ингибируют разные аспекты специфической и неспецифической защиты (Abbas, Lichtman & Pober, 1994).

На основании данных in vitro и наблюдения ауторегуляторных иммунных процессов иммунная система долгое время считалась автономной. При этом казалась невероятной какая-либо регуляция иммунной системы посредством других систем организма, скажем ЦНС или эндокринной системы (ЭС), поскольку трудно было представить, что существует физиологическая связь между головным мозгом и соответственно активированными иммунокомпетентными клетками. Данные психонейроиммунологии, тем не менее, указывают на тесную, функциональную связь между ЦНС и иммунной системой, причем ЦНС, с одной стороны, видимо, регулирует соматические защитные процессы, а с другой стороны, на нее влияет иммунная система. Последнее наблюдение, возможно, говорит о некой модуляции поведения посредством иммунологических процессов (Ader, Felten & Cohen, 1991; Maier, Watkins & Fleshner, 1994).


4.1. Модуляция иммунной системы посредством процессов в ЦНС
Впечатляющее свидетельство влияния ЦНС на иммунные процессы предоставляют исследования по классическому обусловливанию иммунной функции. Так, при использовании различных парадигм научения удалось выявить классическую обусловленную модуляцию гуморальных иммунных функций, например продукции антител, или даже модуляцию целлюлярных иммунных процессов, таких как пролиферация лимфоцитов или активность естественных клеток-киллеров (NK-клеток). Более новые данные тоже указывают на возможное изменение иммунной активности у человека путем научения (Ader et al., 1991; Ader & Cohen, 1993; Buske-Kirschbaum et al., 1992, 1994).

Помимо классического обусловливания иммунных функций о регуляции защиты организма посредством ЦНС свидетельствуют и данные об изменении иммунной реактивности, индуцированной стрессом. Так, в модели на животных можно добиться подавления соматических защитных процессов, предъявляя различные стрессоры, такие как шок, стеснение движений, вращение, а также используя социальные стрессоры — например, разлучение детеныша с матерью или конфронтацию с доминирующими особями данного вида. Однако необходимо учесть, что, судя по всему, изменение иммунной функции, наблюдаемое после предъявления стрессора, зависит, с одной стороны, от частоты и длительности стрессора и от момента его предъявления, а с другой — от вида и дозы антигена. Эти данные указывают на некую «критическую фазу», в которой иммунологические функции особенно чувствительны к стрессовым раздражителям (Ader & Cohen, 1993).

Сопоставимые данные об измененной иммунной реактивности после стресса имеются и применительно к человеку. Так, неоднократно сообщалось о положительной связи между психосоциальным стрессом (смерть партнера, развод, потеря работы или ситуации экзаменов) и сниженной реактивностью различных иммунных параметров. Судя по всему, и гуморальные защитные процессы, например титр антител против латентных вирусов (Herpes simplex — простой пузырьковый лишай I, вирус Эпстайна—Барра), и целлюлярные иммунные функции, например активность NK-клеток или пролиферация лимфоцитов, оказываются чувствительными к психосоциальным стрессам. В этих исследованиях иммунной модуляции у человека действительно наблюдалось в первую очередь некое подавление иммунной реактивности после предъявления стрессора, стрессового воздействия, однако есть и сообщения об активации иммунной функции после стресса. Лежащие в основе механизмы двусторонней реактивности иммунной системы после стресса нам еще не понятны до конца, но представляется, что здесь играют роль такие факторы, как оценка стрессора, копинг-стратегии или социальная поддержка (O'Leary, 1990; Kiecolt-Glaser & Glaser, 1991; Herbert & Cohen, 1993).
4.2. Клиническая значимость психонейроиммунологических взаимосвязей
Доказательство тесной, двусторонней коммуникации между иммунной системой и ЦНС имеет эвристическую, но особенно клиническую ценность. Так, возможность обусловливания иммунной системы указывает на вероятное участие заученных иммунных реакций при некоторых иммунообусловленных расстройствах. Эта гипотеза подкрепляется клиническими наблюдениями, такими как индукция аллергических симптомов при восприятии раздражителей, ассоциирующихся с аллергией. Но в таком случае возникает мысль о возможности интервенции, основанной на теории научения, — что-то вроде угасания ассоциативной связи или латентной ингибиции. Если бы удалось доказать, что стресс индуцирует модуляцию иммунных параметров, релевантных для болезни, то это можно было бы использовать как психобиологический подход к объяснению специфических, обусловленных стрессом заболеваний, а также положительной связи между психосоциальным стрессом и течением таких заболеваний, как рак, ревматоидный артрит, аллергии, инфекции и пр. (Dorian & Garfinkel, 1987; Cohen & Williamson, 1991). В этой связи доказательство того, что можно редуцировать симптоматику посредством психотерапевтических мероприятий, таких как управление стрессом или релаксация, представляет клинический интерес.

Наряду с приведенными выше рассуждениями в свете новейших данных все чаще ставится вопрос: можно ли через иммунную систему влиять на процессы в ЦНС и имеет ли это клиническое значение (и если да, то какое)? Хотя в том, что касается человека, мы располагаем сегодня лишь очень немногими данными по этому поводу, но экспериментальные данные, полученные на животных, говорят о том, что после стимуляции иммунной системы имеют место специфические изменения поведения, которые характеризуются отсутствием побуждений, апатией или потерей способности к научению. Далее, в рамках этих исследований удалось показать, что наблюдаемые изменения в поведении могут происходить за счет цитокинов, которые выделяются в ходе иммунной реакции (Dantzer, Bluthe, Kent & Godall, 1993). Новейшие данные о повышенной иммунной реактивности при психических заболеваниях, например при депрессивном расстройстве, заставляют предполагать, что «иммуноневрологические» процессы, возможно, участвуют в патогенезе симптоматики (Maes, Smith & Scharpe, 1995). Даже если бы эту гипотезу удалось подтвердить путем наблюдения характерных симптомов депрессивного расстройства в ходе цитокиновой терапии, в будущем тем не менее не мешало бы прояснить связь между иммунной функцией, цитокинами и психическими изменениями. Нынешний уровень исследований пока не позволяет выдвинуть гипотезу о конкретном значении иммунологических детерминант психических расстройств. Но есть надежда, что соответствующие сведения будут получены уже в обозримом будущем.


5. Перспективы
За прошедшие годы в психологии значительно возрос интерес к биохимическому исследованию. Особенно это относится к США, где мы наблюдаем активное вовлечение психологии в неврологические науки. Обе дисциплины в конечном итоге имеют один и тот же предмет исследования и могут принести друг другу немалую пользу, а потому кажется вполне вероятным все большее «породнение», а возможно и слияние, обеих дисциплин. Стремительное развитие измерительных методов будет способствовать этой тенденции. Новые, неинвазивные молекулярно-биологические методы анализа, неинвазивные томографические методы и возможности неинвазивного измерения гормонов в моче и слюне все больше облегчают и упрощают междисциплинарное исследование.

До сих пор исследователи традиционно пытались подтвердить нейробиологическими результатами психологические концепции психических расстройств; теперь же развивается новое направление. В частности, особенный вклад нейробиологии заключается в том, чтобы распознать собственно биологические закономерности, после чего выяснить их значимость для поведения. Приведенные выше сведения о CRF и окситоцине отчетливо показывают, что для координации особо сложных способов поведения центральная нервная система пользуется определенными биохимическими веществами. Психология больше не может и не должна пренебрегать этими знаниями. Кроме того, в настоящее время мы знаем, что организм активирует многочисленные протективные и регенеративные вещества, которые способствуют значимым защитным рекреативным функциям только тогда, когда в этом есть необходимость. Вполне вероятно, что в обозримом будущем мы научимся, с одной стороны, измерять индивидуальную мобилизованность этих веществ и включать ее в клиническую диагностику, а с другой — сможем проверить, каким образом активизировать эти вещества психологическими способами, чтобы повысить эффективность психотерапевтических методов.


6. Литература
Abbas, A. K. Lichtman, A. H. & Pober, J. S. (1994). Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders, W. B.

Ader, R. & Cohen, N. (1991). The influence of conditioning on immune responses. In R. Ader, D. L. Feiten & N. Cohen (Eds.), Psychoneuroimmunology (pp. 611-646). San Diego: Academic Press.

Ader, R. & Cohen, N. (1993). Psychoneuroimmunology: Conditioning and stress. Annual Reviews of Psychology, 44, 1-5.

Ader, R., Felten, D. L. & Cohen, N. (1991). Psychoneuroimmunologie. San Diego: Academic Press.

Azmitia, C. E. & Whitaker-Azmitia, M. P. (1995). Anatomy, cell biology, and plasticity of the serotonergic system: Neuropsychopharmacological implications for the actions of psychotrophic drugs. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 443-449). New York: Raven Press.

Ballenger, C. J. (1995). Benzodiazepines. In F. A. Schatzberg & B. C. Nemeroff (Eds.), Textbook of Psychopharmacology (pp. 215-230). Washington: American Psychiatric Press.

Bannon, J. M., Granneman, G. J. & Kapatos, G. (1995). The dopamine transporter. Potential involvement in neuropsychiatric disorders. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 179-188). New York: Raven Press.

Barker, L. E. & Blakely, D. R. (1995). Norepinephrine and serotonin transporters molecular targets of antidepressant drugs. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 321-333). New York: Raven Press.

Bloom, E. F. & Kupfer, J. D. (1995). Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. New York: Raven Press.

Buske-Kirschbaum, A., Kirschbaum, C., Stierle, H., Lehnert, H. & Hellhammer, D. H. (1992). Conditioned increase of natural killer cell activity (NKCA) in humans. Psychosomatic Medicine, 54, 123-132.

Buske-Kirschbaum, A., Kirschbaum, C., Stierle, H., Jabaii, L. & Hellhammer, D. H. (1994). Conditioned manipulation of natural killer (NK) cells in humans using a discriminative learning protocol. Biological Psychology, 38, 143-155.

Charney, S. D., Bremner J. D. & Redmond Jr., D. E. (1995). Noradrenergic neural substrates for anxiety and fear. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 387-395). New York: Raven Press.

Civelli, O. (1995). Molecular biology of the dopamine receptor subtypes. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 155-161). New York: Raven Press.

Cohen, S. & Williamson, C. (1991). Stress and infectious disease in humans. Psychological Bulletin, 109, 5-24.

Cotman, W. C., Kahle, S. J., Miller, E. S., Ulas, J. & Bridges, J. R. (1995). Excitatory amino acid neurotransmission. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 75-85). New York: Raven Press.

Dantzer, R., Bluthe, R. L., Kent, S. & Godall, G. (1993). Behavioral effects of cytokines: An insight into mechanisms of sickness behavior. In E. B. DeSouza (Eds.), Neurobiology of Cytokines (pp. 130-151). San Diego: Academic Press.

Dorian, B. & Garfinkel, P. E. (1987). Stress, immunity and illness. Psychological Medicine, 17, 393-407.

Duman, S. R. & Nestler, J. E. (1995). Signal transduction pathways for catecholamine receptors. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 303-320). New York: Raven Press.

Glennon, A. R. & Dukat, M. (1995). Serotonin receptor subtypes. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 415-429). New York: Raven Press.

Häder, D.-P. & Häder, M. (1993). Moderne Labortechniken, Stuttgart: Thieme.

Hellhammer, D. H. (1983). Gehirn und Verhalten. Eine anwendungsorientierte Einführung in die Psychobiologie. Münster: Aschendorff.

Hellhammer, D. H. & Ehlert, U. (1991). Psychoneurobiologie der Angst. In D. H. Hellhammer & U. Ehlert (Hrsg.), Verhaltensmedizin Ergebnisse und Anwendungen (S. 85-96). Göttingen: Hogrefe.

Hellhammer, D. H., Ehlert, U. & Lehnert, H. (1992). Verhaltensmedizinische Aspekte der Hypertonie. Gräfeling: Soziomedico Verlag.

Hellhammer, D. H., Gutberiet, I., Kreutz, M, Traupe, H. & John, F. (1989). Psychobiologie der männlichen Sterilität. In R. Wahl & M. Hautzinger (Hrsg.), Verhaltensmedizin: Konzepte, Anwendungsgebiete, Perspektiven (S. 105-112). Köln: Deutscher Ärzteverlag.

Hellhammer, D. H. & Kirschbaum, C. (im Druck). Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse. In D. H. Hellhammer & C. Kirschbaum (Hrsg.), Enzyklopädie der Psychologie. Psychoendokrinologie und Psychoneuroimmunologie. Göttingen: Hogrefe.

Hellhammer, D. H. & Pirke, K. M. (Im Druck). Neuroendokrinologische Grundlagen. In A. Ehlers & K. Hahlweg (Hrsg.), Grundlagen der Klinischen Psychologie. Göttingen: Hogrefe.

Hellhammer, D. H., Rea, M. A., Bell, M. & Belkien, L. (1984). Leraned helplessness. Effects on brain monoamines and the pituitary gonadal axis. Pharmacology, Biochemistry, and Behavior, 21, 481-485.

Heninger, R. G. (1995). Indoleamines. The role of serotonin in clinical disorders. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 471-482). New York: Raven Press.

Herbert, T. B. & Cohen, S. (1993). Stress and immunity in humans: A meta-analytic review. Psychosomatic Medicine, 55, 364-379.

Holmes, V. P. & Crawley, N.J. (1995). Coexisting neurotransmitters in central noradrenergic neurons. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 347-353). New York: Raven Press.

Kahn, S. R. & Davis, L. K. (1995). New developments in dopamine and schizophrenia. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 1193-1203). New York: Raven Press.

Kelley, K. W. (1991). Growth hormone in immunobiology. In R. Ader, D. L. Felten & N. Cohen (Hrsg.), Psychoneuroimmunology (pp. 377-402), San Diego: Academic Press.

Kiecolt-Glaser, J. K. & Glaser, R. (1991). Stress and immune function in humans. In R. Ader, D. L. Felten, & N. Cohen (Eds.), Psychoneuroimmunology (pp. 849-867). San Diego: Academic Press.

Klein, J. (1991). Immunologie. Weinheim: VCH Verlagsgesellschaft.

Knable, B. M., Kleinman, E. J. & Weinberger, R. D. (1995). Neurobiology of schizophrenia. In F. A. Schatzberg & B. C. Nemeroff (Eds.), Textbook of Psychopharmacology (pp. 479-499). Washington: American Psychiatric Press.

Korczyn, D. A. (1995). Parkinson's disease. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 1479-1484). New York: Raven Press.

Le Moal, M. (1995). Mesocorticolimbic dopaminergic neurons: Functional and regulatory roles. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 283-294). New York: Raven Press.

Maes, M. & Meltzer, Y. H. (1995). The serotonin hypothesis of major depression. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 933-944). New York: Raven Press.

Maes, M., Smith, R. & Scharpe, S. (1995). The monocyte-T-lymphocyte hypothesis of major depression. Psychoneuroendocrinology, 20, 111-116.

Maier, S. F., Watkins, R. R. & Fleshner, M. (1994). Psychoneuroimmunology. American Psychologist, 49, 1004-1017.

Marin, B. D., Davis, L. K. & Speranza, J. A. (1995). Cognitive enhancers. In F. A. Schatzberg & B. C. Nemeroff (Eds.), Textbook of Psychopharmacology (pp. 391-404). Washington: American Psychiatric Press.

Moore, E. K. & Lookingland, J. K. (1995). Dopaminergic neuronal Systems in the hypothalamus. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 245-256). New York: Raven Press.

Nathan, I. K., Musselman, L. D., Schatzberg, F. A. & Nemeroff, B. C. (1995). Biology of mood disorders. In F. A. Schatzberg & B. C. Nemeroff (Eds.), Textbook of Psychopharmacology (pp. 439-477). Washington: American Psychiatric Press.

Nemeroff, C. B. (1992). The presynaptic serotonin uptake site in depression. Clinical Neuropharmacology, 15, 347A-348A.

North, W. G., Friedman, A. S. & Yu, X. (1993). Tumor biosynthesis of vasopressin and oxytocin. Annals of the New York Academy of Sciences, 689, 107-121.

O'Leary, A. (1990). Stress, emotion and immune function. Psychological Bulletin, 108, 363-382.

Pedersen, C. A., Caldwell, J. D., Peterson, G., Walker, C. H. & Mason, G. A. (1992). Oxytocin activation of maternal behavior in the rat. In C. A. Pedersen, J. D. Caldwell, G. F. Jirikowski & T. R. Insel (Eds.), Oxytocin in Maternal, Sexual and Social Behavior. Annals of the New York Academy of Sciences (pp. 58-69). New York: NYAA.

Plotsky, M. P., Owens, J. M. & Nemeroff, B. C. (1995). Neuropeptide alterations in mood disorders. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 971-981). New York: Raven Press.

Robbins, W. T. & Everitt, J. B. (1995). Central norepinephrine neurons and behavior. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 363-372). New York: Raven Press.

Schatzberg, F. A. & Nemeroff, B. C. (1995). Textbook of psychopharmacology. Washington, DC; London, England: American Psychiatric Press.

Schatzberg, F. A. & Schildkraut, J.J. (1995). Recent studies on norepinephrine systems in mood disorders. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 911-920). New York: Raven Press.

Shih, C. J., Chen, J.-S. K. & Gallaher, K. T. (1995). Molecular biology of seroton in receptors. A basis for understanding and addressing brain function. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 407-414). New York: Raven Press.

Stryer, L. (1990). Biochemie. Heidelberg: Spektrum der Wissenschaft.

Touitou, Y. & Haus, E. (1992). Biological rhythms in clinical and laboratory medicine. Berlin: Springer.

Valentino, J. R. & Aston-Jones, S. G. (1995). Physiological and anatomical determinants of locus coeruleus discharge. In E. F. Bloom & J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 373-385). New York: Raven Press.

Willner, P. (1995). Dopaminergic mechanisms in depression and mania. In E. F. Bloom &J. D. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (pp. 921-931). New York: Raven Press.

Yu, H. S., Tsin, A. T. & Reiter, R. J. (1993). Melatonin: history, biosynthesis, and assay methodology. In H. S. Yu & R. J. Reiter (Eds.), Melatonin, Biosynthesis, Physiological Facts and Clinical Applications (pp. 1-16). Boca Raton: CRC Press.



Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   10   11   12   13   14   15   16   17   ...   101


База данных защищена авторским правом ©genderis.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница