Урс Бауманн, Майнрад Перре



Скачать 21.76 Mb.
страница13/101
Дата11.10.2017
Размер21.76 Mb.
ТипКнига
1   ...   9   10   11   12   13   14   15   16   ...   101

4. Генетика отдельных психических расстройств и диспозиции поведения
4.1. Деменция при болезни Альцгеймера (DAT)
Накопление в семье DAT подтверждается исследованиями семьи. Показатель болезненности сильно зависит от возраста. В одной из последних, особенно скрупулезных работ по изучению семьи (обследовались лица вплоть до 85-летнего возраста) риск повторения у родственников 1-й степени пациентов с DAT составляет 30% по сравнению с 11% у контрольных лиц (Silverman et al., 1994); другие авторы тоже приводят близкие значения (Maier & Heun, 1996). В среднем, в случаях семейного накопления первичное заболевание наступает в более раннем возрасте. Чем раньше заболевает идентифицированный пациент, тем чаще риск повторения у родственников. Упомянем одну издавна известную особенность DAT — это большие семьи с большим количеством заболевших, с распределением через родословное древо по доминантному типу. Убедительных исследований близнецов не проводилось, так что в прошлые десятилетия существовала гипотеза, что это заболевание не имеет генетического происхождения, а связано с окружающей средой (например, с токсинами в окружающей среде). Однако вполне вероятно, что генетические и негенетические причинные факторы релевантны в равной мере. Из негенетических факторов риска с наибольшей уверенностью можно говорить на основании эпидемиологических исследований о ранней черепно-мозговой травме.

Но между тем в противоположность всем другим психическим расстройствам за исключением алкоголизма в азиатских популяциях (см. ниже) во многих случаях можно привести и прямое доказательство генетической обусловленности, по крайней мере генетического влияния, путем идентификации каузальных генов или генов сусцептибельности.

(1) Благодаря исследованиям генетического сцепления удалось выделить три подгруппы среди больших семей, отягощенных DAT ранним началом заболевания), соответственно каузальный ген был идентифицирован конкретно в хромосомах 1, 14 и 21. Известны несколько мутантных генов, которые в настоящее время исследуются на предмет их функции. Эти мутантные гены могут объяснить бОльшую часть семейных случаев болезни (моложе 55 лет), но они ничего не говорят по поводу случаев DAT, начинающихся после 65-го года жизни, которые составляют между тем подавляющее большинство.

(2) Решающее значение для определения генетических факторов риска DAT имели исследования генетических ассоциаций, мотивированные тем, что у пациентов с DAT обнаружились отклонения от нормы в обмене веществ, а именно липопротеинов. Удалось установить, что у пациентов с DAT чаще других присутствует аллель Apo-E4, другие два аллеля — Apo-E2 и -E3 — встречаются реже (Corder et al., 1994). Ни один из опытов репликации до сих пор не поставил под сомнение ассоциацию между Apo-E4 и DAT. В большинстве случаев у лиц, семейно отягощенных DAT, отчетливо наблюдалась более высокая частота Apo-E4, чем при изолированных заболеваниях DAТ. Кроме того, выявился ген-доза-эффект (Gen-Dosis-Effekt): носители двух Apo-E4-аллелей (гомозиготы) обнаруживали по сравнению со всеми другими генотипами максимальный риск заболевания. Носители только одного аллеля Apo-E4 показывают повышенный риск по сравнению с испытуемыми одного с ними возраста без аллеля Apo-E4.



Таким образом, рано начинающиеся случаи заболевания DAT в семье, возможно, представляют собой моногенные заболевания, вызванные мутацией, а семейные деменции при болезни Альцгеймера, начинающиеся в более позднем возрасте, очевидно, являются комплексными в генетическом отношении расстройствами. Вероятно, возникновению часто появляющегося, поздно начинающегося расстройства могут содействовать различные гены, при этом Apo-E4 представляет собой один из нескольких генетических факторов риска. Следовательно, Apo-E4-ген — не каузальный ген, а ген сусцептибельности. Другие сусцептибельные гены для DAT в настоящее время не известны (Greenberg, 1993).
4.2. Шизофрения
В большинстве работ по исследованию семьи указывается на характерное повышение вторичных случаев болезни у родственников больных шизофренией по сравнению с родственниками здоровых лиц (1-16% против 0-2%) (см. табл. 10.2). По мнению многих авторов, некоторое накопление в семье шизофрении имеет место, правда, и в семьях пациентов с другими психотическими расстройствами, чего не наблюдается в семьях пациентов без психотических расстройств (Kendler & Diehl, 1993).
Таблица 10.2. Градуированный по возрасту риск повторения психических расстройств у родственников 1-й степени по сравнению с контрольными лицами из общего населения

Диагнозы

Болезненность в течение всей жизни у родственников идентифицированного пациента 1-й степени

Болезненность в течение всей жизни в общем населении

Шизофрения

Coryell & Zimmerman, 1988 (RDC/DSM-III)

1,4%

0,0%

Gershon et al., 1988 (RDC/DSM-III)

3,1%

0,6%

Kendler et al., 1993c (DSM-III-R)

8,0%

1,1%

Maier et al., 1993a (RDC/DSM-III)

5,2%

0,5%

Parnas et al., 1993 (DSM-III-R) [Проспективное обследование детей, матери которых больны шизофренией, и контрольных лиц (Копенгагенское High-Risk-исследование).]

16,2%

1,9%

Биполярное расстройство

Gershon et al., 1988 (RDC/DSM-III)

7,2%

6,7%

Maier et al., 1993a (RDC/DSM-III)

7,0%

1,8%

Униполярная депрессия

Gershon et al., 1988 (RDC/DSM-III)

16,7%

0,3%

Kendler et al., 1993d (DSM-III-R)

31,1%

22,8%

Maier et al., 1993a (RDC/DSM-III)

21,6%

10,6%

Алкогольная зависимость

Maier et al., 1993b (DSM-III-R)

17,3%

6,8%

Паническое расстройство / Агорафобия

Noyes et al., 1986 (DSM-III-R)

17,1%

1,8%

Weissman et al., 1993 (DSM-III-R)

18,7%

1,1%

Maier et al., 1993b (DSM-III-R)

7,9%

2,3%

Простые фобии

Fyer et al., 1990 (DSM-III)

31,0%

11,0%

Социофобии

Fyer et al., 1993 (DSM-III-R)

16,0%

5,0%

Генерализованное тревожное расстройство

Noyes et al., 1987

19,5%

3,5%

Во многих опубликованных работах по исследованию близнецов доказывается релевантность генетических факторов для возникновения шизофрении (табл. 10.3). Оценка той составляющей этиологической вариантности, которая объясняется генетическими факторами, была вычислена из соотношения показателей конкордантности и составляет примерно 50% (метаанализ всех опубликованных работ по McGue & Gottesman, 1991); факторы семейного окружения, по-видимому, не играют решающей роли.


Таблица 10.3. Результаты последних работ по изучению близнецов (MZ — монозиготные, DZ — дизиготные)

Диагноз идентифицированного пациента

Число обследованных пар

Показатели конкордантности у испытуемых




MZ

DZ

MZ

DZ

Шизофрения

Kringlen, 1976 (ICD-7)

55

90

45%

15%

Farmer et al., 1987 (DSM-III-R)

21

21

48%

10%

Onstad et al., 1991 (DSM-III-R)

31

28

48%

4%

Биполярное расстройство

Bertelsen et al., 1977 (ICD-7)

34

37

79%

19%

Униполярная депрессия

Torgersen, 1986 (DSM-III)

28

46

25%

11%

McGuffin et al., 1991 (DSM-III)

62

79

53%

28%

Kendler et al., 1992d (DSM-III)

*

*

49%

42%

Kendler et al., 1993b (DSM-III-R)

*

*

48%

42%

Алкогольная зависимость

Мужские пары:













Pickens et al., 1991** (DSM-III)

50

64

59%

36%

Женские пары:













Pickens et al., 1991** (DSM-III)

31

24

25%

5%

Kendler et al., 1992a (DSM-III-R)

*

*

26%

12%

Паническое расстройство / Агорафобия

Torgersen, 1983 (DSM-III)

17

28

41%

4%

Kendler et al., 1993a (DSM-III-R)

*

*

24%

11%

Фобическое расстройство

Kendler et al., 1992b (DSM-III-R)

*

*

22-26%

11-24%

Генерализованное тревожное расстройство

Torgersen, 1983 (DSM-III)

12

20

0%

5%

Andrews et al., 1990 (DSM-III)

63

81

22%

14%

Kendler et al., 1992c (DSM-III)

*

*

28%

17%

Kendler et al., 1992c (DSM-III-R)

*

*

4%

10%

* Исследование близнецов женского пола в общем населении, диагностически не классифицированы (MZ 510, DZ 440).

** Альтернативная оценка этих выборок в: McGue et al., 1992.

Замечания. Вычисление показателей конкордантности. ZK — число идентифицированных конкордантных пар (при случаях, которые стали известны только через соответствующего сиблинга, учитывается только независимо идентифицированный случай); ZD — число идентифицированных дискордантных пар. Показатели конкордантности у испытуемых: ZK / (ZK + ZD). Пример: 12 независимо учтенных идентифицированных пациентов из 6 конкордантных пар (12 идентифицированных пациентов), 4 идентифицированных пациента из 4 конкордантных пар с учетом соответствующего второго идентифицированного пациента через сиблинга (4 зависимо идентифицированных случая не учитываются), 8 идентифицированных пациентов из 8 дискордантных пар: ZK = 12 + 4, ZD = 8. Показатель конкордантности = 16 / (16 + 8) = 67%.
В исследованиях близнецов соотношение между показателями конкордантности однояйцевых и двуяйцевых близнецов отчетливо варьирует в зависимости от того, как определяется диагноз «шизофрения». Генетическое влияние удалось доказать при идентификации случая по DSM-III, где, в частности, требуется полугодовая длительность эпизода, но это не имеет отношения к позитивной симптоматике (определенной по симптомам 1-го ранга по К. Шнейдеру) (McGuffin, Farmer, Gottesman, Murray & Reveley, 1984). В соответствии с этим особенно высокие показатели конкордантности наблюдались у тех однояйцевых близнецов, у которых идентифицированный пациент обнаруживал выраженную негативную симптоматику шизофрении с большой продолжительностью эпизодов (Kendler & Diehl, 1993).

В одном исследовании приемных детей, проведенном в Дании, в семьях пациентов с шизофренией наблюдалось накопление психопатологических отклонений поведения, которые хотя и родственны симптоматике шизофрении, но все-таки недостаточны для того, чтобы поставить этот диагноз. Многие из этих отклонений скорее можно было охарактеризовать как расстройства личности, которые в системах классификации DSM-IV / МКБ-10 получили название «шизотипических». На этих данных базировалась концепция так называемого «шизофренического спектра», который помимо шизофрении охватывает все те психопатологические условия, накопление которых имеет место в семьях пациентов с шизофренией (Kendler & Diehl, 1993).

Уже почти 30 лет проводятся исследования генетического сцепления и ассоциаций, с целью обнаружить каузальные или способствующие шизофрении гены. За последнее время такие исследования были проведены очень многими рабочими группами и в огромном объеме, потому что благодаря бурному развитию молекулярно-генетических методов сегодня существует такое множество информативных маркеров ДНК, что ими можно покрыть весь геном человека. В результате реплицируемых исследований генетического сцепления удалось отграничить несколько регионов на геноме, в которых с высокой вероятностью лежат гены, способствующие возникновению шизофрении. Ни один из этих генов или генных продуктов до сих пор не идентифицирован. Но совершенно очевидно, что каждый из них может объяснить не более 10% этиологической вариантности. Из этих исследований можно также сделать вывод, что генетическую основу шизофрении образует не один каузальный ген, а несколько генов (каких именно — мы пока не знаем).

В прим. 10.1 генетика шизофрении более подробно поясняется на результатах одной обширной работы по исследованию семьи.


Примечание 10.1. Исследование семьи при шизофрении: нозологическая дифференциация и локализация генов сусцептибельности (см. Maier, Lichtermann et al., 1993; Schwab et al., 1995)

Постановка вопроса

(1) Существует ли накопление шизофрении в семье? (2) Можно ли с помощью изучения семьи дифференцировать шизофрению и аффективные расстройства? (3) Передаются ли наряду с диагностически идентифицируемыми психосиндромами какие-либо другие отклонения от нормы в семьях, где есть больные шизофренией? (4) Существуют ли гены, которые обусловливают или способствуют заболеванию шизофренией? Где расположены эти гены?



Методы

- Выборка. 146 пациентов с шизофренией или шизофреноподобным расстройством (DSM-III-R) и их родственники 1-й степени (старше 17 лет; n = 435); 109 индивидов из общего населения (уравнены с пациентами по всем показателям) и их родственники 1-й степени (старше 17 лет; n = 320); 264 пациента с аффективным расстройством и их родственники 1-й степени (старше 17 лет; n = 795).

- Постановка диагноза. Диагностические интервью соответственно DSM-III-R-диагнозам (SADS-LA: Assessment of Affective Disorders and Schizophrenia, Lifetime Version); опрос обследованных родственников о психических расстройствах у других членов той же семьи с помощью полустандартизированных «Family History Interviews» (Диагностические критерии DSM-III-R или МКБ-10); диагностическая оценка больничных листов на основе критериев DSM-III-R.

- Нейропсихологические обследования. Wisconsin-Karten-Sortier-тест у подгруппы сиблингов, больных шизофренией, и контрольных лиц.

- Генетические маркеры. Пробы крови на получение ДНК (семьи с двумя парами сиблингов, заболевших шизофренией: 36 пар плюс 50 пар сиблингов из других клиник). Вариации на плотно размещенных, высокополиморфных маркерах на длинном плече хромосомы 6 исследуются на косегрегацию с вариацией фенотипа (заболевший шизофренией — не заболевший шизофренией).



Результаты

1. У всех подгрупп родственников 1-й степени шизофрения чаще возникает тогда, когда идентифицированный случай тоже страдает шизофренией: родители 1,1% (контроль К: 0,5%); братья-сестры 7,0% (К: 0,9%); дети 4,9% (К: 0,0%).

2. Согласно табл. 10.4, только у родственников больных шизофренией диагноз шизофрении ставится чаще, чем у родственников контрольных лиц. Следовательно, на базе исследования семьи шизофрению можно нозологически отличать от аффективных расстройств. Примерно такая же ситуация с биполярными расстройствами. Что касается униполярной депрессии, здесь мы не видим диагностической специфичности паттерна накопления в семье: у родственников всех трех групп пациентов униполярная депрессия случается примерно вдвое чаще, чем у родственников контрольных лиц.
Таблица 10.4. Кумулированный по возрасту риск психических расстройств в зависимости от статуса идентифицированного пациента


Диагноз у родственников 1-й степени

Статус идентифицированного пациента

шизофрения

биполярное расстройство

униполярный депрессивный эпизод

контроль

Шизофрения

3,9%

0,5%

0,4%

0,5%

Биполярное расстройство

1,1%

4,4%

1,1%

1,2%

Униполярный депрессивный эпизод

11,0%

11,1%

11,3%

6,9%

3. У большинства больных шизофренией проявляется снижение функций по всем критериям (ср. табл. 10.5). У их здоровых родственников (никогда не болевших психическим расстройством) по сравнению с контрольными лицами тоже имеют место ограничения функций, которые, однако, выражены меньше, чем у пациентов с шизофренией (идентифицированных пациентов). Таким образом, нейропсихологические дисфункции, очевидно, представляют собой индикаторы повышенного, передающегося в семье риска заболевания.


Таблица 10.5. Функции в Wisconsin-Karten-Sortier-Test (WCST) у больных шизофренией, их сиблингов и контрольных лиц (из: Franke et al., 1992)

Критерии функций в WCST

Пациенты с шизофренией

Сиблинги

пациентов с шизофренией (идентифицированных пациентов)

контрольных лиц

Правильные ответы

32,8%

39,3%

41,6%

Персеверативные ошибки

7,7%

4,1%

2,2%

Необычные ответы

1,9%

0,4%

0,1%

Неперсеверативные ошибки

5,6%

4,3%

3,6%

4. Анализ сцепления показывает, передается ли в семьях, в которых заболевание встречается многократно, вариация в одном или нескольких локусах, положение которых известно, а также вариация статуса заболевания вообще. Рис. 10.2 показывает зонды генетических полиморфизмов (на Х-оси), примененные на исследуемом регионе хромосомы 6 и расположенные очень плотно — на расстоянии максимум нескольких сантиморганов (сМ) друг от друга. Lod-Score (ось Y) показывает силу сцепления между изображенными маркерными локусами и шизофренией. Lod-Scores свыше 3,0 свидетельствуют о сцеплении, значения свыше 2,0 позволяют подозревать некоторое сцепление. Lod-Scores ниже -2,0 исключают сцепление. Значения, лежащие между 2,0 и -2,0 не позволяют сделать заключения о наличии или отсутствии сцепления.


Рис. 10.2. Сила сцепления между шизофренией и генетическими маркерами на хромосоме 6 (из: Schwab et al., 1995)


Подозрение о сцеплении между шизофренией и маркерными локусами есть в тех регионах хромосомы, где Lod-Scores выше 2,0. Поэтому в этом регионе, предположительно, и лежит некий ген, который влияет на риск возникновения шизофрении. Эти данные согласовываются с оригинальными данными (Straub et al., 1995). В высшей степени невероятно, чтобы два обширнейших исследования случайно пришли к одинаковому результату — подозрению о наличии сцепления. Таким образом, представляется логичным предположить в данном регионе наличие одного или нескольких сусцептибельных генов, чья точная локализация и идентификация — предмет будущих исследований.

---
4.3. Аффективные расстройства
Все исследования семьи указывают на некоторое семейное накопление аффективных расстройств при сравнении соответствующих семей с контрольными семьями здоровых людей (см. табл. 10.2). В исследовательских работах семейный пожизненный риск, то есть риск родственника 1-й степени когда-нибудь заболеть аффективным расстройством, значительно варьирует у разных авторов (пожизненный риск от 7% до свыше 31% среди родственников 1-й степени); такая же широкая вариация пожизненного риска для униполярной депрессии известна из выборок общего населения и контрольных выборок (0-23%). Разные значения пожизненного риска для униполярной депрессии отчасти объясняются тем, что для идентификации случая болезни применялись разные методы (обзор см. Maier & Lichtermann, 1993).

Вот уже 30 лет исследования сцепления и ассоциаций при аффективных расстройствах проводятся с помощью генетических маркеров, и полученные результаты подтверждают предположение о том, что аффективные расстройства не являются моногенными расстройствами (особенно это относится к биполярным аффективным расстройствам). Более того, удалось выделить несколько регионов на хромосомах 18 и 4, в которых с высокой вероятностью лежат способствующие гены. Эти гены пока не идентифицированы. Очевидно, что каждый из этих генов объясняет лишь малую часть генетической, а значит, и этиологической вариантности (Risch & Botstein, 1996). Таким образом, для биполярных аффективных расстройств вероятен многофакторный генез с несколькими участвующими генами.


4.3.1. Униполярная депрессия и биполярные аффективные расстройства
Униполярно протекающие депрессивные эпизоды и биполярные расстройства отличаются друг от друга, и такая классификация аффективных расстройств по подтипам, по-видимому, имеет значение для генетики семьи: в подавляющем большинстве опубликованных работ по изучению семьи подтверждается отчетливое повышение пожизненного риска биполярных расстройств у родственников 1-й степени пациентов с биполярными аффективными расстройствами (3-10%), притом что пожизненный риск заболеть биполярным аффективным расстройством у родственников пациентов с униполярной депрессией составляет лишь 0,5-2% и равняется таковому у родственников здоровых контрольных лиц (0,5-1%) (Gershon et al., 1988; Maier, Lichtermann et al., 1993a).

Аналогичную специфику невозможно доказать в отношении родственников пациентов с униполярными депрессивными расстройствами: у родственников этих пациентов униполярные депрессии возникают почти с той же частотой, что и у родственников пациентов с биполярными аффективными расстройствами (Gershon et al., 1988; Maier, Lichtermann et al., 1993a).

Исследования близнецов доказывают (см. табл. 10.3), что возникновение аффективных расстройств, и особенно биполярных аффективных расстройств, в какой-то мере определяется генетическими факторами (Propping, 1989). Кроме того, исследования близнецов подтверждают валидность различий между униполярными и биполярными аффективными расстройствами: конкордантность биполярных типов течения у однояйцевых близнецов составляет 80%; примерно 50% этиологической вариантности детерминировано генетическими факторами. Для униполярной депрессии показатель конкордантности у однояйцевых близнецов значительно ниже (максимум 50%), так же как и вариантность, объясняемая генетическими факторами.

Биометрические анализы семейного паттерна передачи при аффективных расстройствах почти наверняка исключают моногенную передачу (Rice et al., 1987), а надежными моделями модуса комплексной генетической передачи мы не располагаем. Биполярные аффективные расстройства генетически детерминированы в большей степени, чем униполярные расстройства, а следовательно, именно при биполярных аффективных расстройствах можно применять эффективные молекулярно-генетические техники.


4.3.2. Подтипы униполярной депрессии
Согласно классической гипотезе, при депрессии реактивного или невротического происхождения увеличивается число спорадических случаев (без генетического компонента), в то время как эндогенные депрессии, и особенно биполярные аффективные расстройства, связаны с выраженной семейной отягощенностью (Maier & Philipp, 1993). Судя по результатам новейших исследований, эта гипотеза маловероятна. Последние исследования семьи — диагноз ставился в соответствии с самыми распространенными операционализированными диагностическими системами (RDC, DSM-III-R, МКБ-10, Newcastle-Scale) — не показали повышенного семейного накопления депрессивных заболеваний у родственников испытуемых с эндогенными униполярными депрессивными заболеваниями по сравнению с родственниками пациентов с неэндогенными униполярными депрессиями. Не удалось также подтвердить гипотезу специфической для данного подтипа гомогенности семейного паттерна накопления. Так, в семьях пациентов с эндогенными депрессиями не только эндогенные, но и неэндогенные депрессии встречались чаще, чем случайно (Maier & Philipp, 1993).

До настоящего времени применительно к униполярной депрессии не проводилось реплицируемых анализов генетических ассоциаций и сцепления. Существуют комплексные модели семейной передачи униполярной депрессии (Kendler, Kessler, Neale, Heath & Eaves, 1993b); при этом предполагается какой-то (в настоящее время пока не специфицированный) генетический компонент во взаимодействии с факторами семейного окружения (прежде всего ранняя потеря одного из родителей), а также несемейные компоненты (критические изменяющие жизнь события в более позднем возрасте). Генетический компонент депрессии в какой-то мере передается через повышенный преморбидный нейротизм, который сам по себе частично детерминирован генетически.


4.4. Тревожные расстройства
Исследование семейной отягощенности у пациентов с тревожными расстройствами связано с некоторыми трудностями, так как с течением времени изменялись диагностические концепции. Если в классических работах за основу берется диагноз невроза страха, то сегодня в клинической психиатрии пользуются такими понятиями, как паническое заболевание, фобические расстройства и генерализованный тревожный синдром. Сложная иерархия диагнозов в области тревожных расстройств, в свою очередь, приводит к чрезмерному дроблению пациентов на отдельные исследуемые группы.

Уже издавна известно семейное накопление невроза страха. Опубликовано очень немного работ по изучению семьи, основанных на новейших принципах классификации (см. табл. 10.2), где обнаружилось соответственно семейное накопление агорафобии и панического синдрома. Риск повторения для панического синдрома определяется 7-20% (против 1-4% в общем населении), а риск повторения для агорафобии — 7-9% (против 1-4% в общем населении). Накопление генерализованных тревожных синдромов наблюдается только у родственников пациентов с таким же диагнозом (риск повторения примерно 20% против 3-5% в общем населении), но не у родственников пациентов с синдромом паники или агорафобии. Семейное накопление тревожных синдромов имеет место также в семьях пациентов с депрессией согласно собственным сообщениям последних (Weissman et al., 1993).

Что касается диагностической специфичности этого семейного накопления тревожных синдромов, по этому поводу получены разные результаты; как правило, оказывалось, что панические атаки и фобические расстройства явно пересекаются в семьях пациентов с одним из этих двух расстройств.

Одно близнецовое исследование на репрезентативных пациентах приводит заметно повышенную долю конкордантности у однояйцевых близнецов по сравнению с двуяйцевыми, страдающих или паническим синдромом, или агорафобией (Kendler et al., 1993a), поэтому здесь нельзя наверняка предположить независимые друг от друга генетические обусловливающие факторы (см. табл. 10.3). В отношении же генерализованного тревожного синдрома у одно- и двуяйцевых близнецовых пар оказались равные показатели конкордантности (Torgersen, 1983). Эти данные говорят о разной этиологии обеих синдромных групп и тем самым подтверждают правомерность DSM-III-R-диагностики тревожных состояний.

Эмпирически подтвержденных моделей семейной и генетической передачи тревожных расстройств у нас на сегодняшний день нет. Но очень вероятно, что генетический компонент передается через один-единственный ген. Исследования генетического сцепления и ассоциаций при тревожных состояниях, проведенные к настоящему времени, пока не дают никакой информации о каузальных или способствующих генах.
4.5. Алкоголизм
Хотя существует около 40 работ по изучению семьи, посвященных теме алкоголизма, тем не менее лишь некоторые из них удовлетворяют вышеназванным методическим требованиям, необходимым при исследовании семьи. В том, что семейное накопление алкоголизма (вплоть до 7-кратного повышения по сравнению с контрольными группами) действительно имеет место, все авторы единодушны. Степень пожизненного риска алкоголизма среди общего населения и у родственников алкоголиков сильно варьирует у разных авторов и в большой мере зависит от техники опроса, методов набора испытуемых и культурного контекста. Все работы по изучению семьи показывают семейное накопление для обоих полов (Maier, 1995), согласно некоторым авторам, оно более ярко выражено у мужчин.

Семейное накопление алкоголизма не специфично в диагностическом плане: иногда некоторое накопление алкоголизма показывают пациенты с униполярной депрессией (и особенно пациенты с невротической или реактивной депрессией). Кроме того, все авторы находили повышенный семейный риск алкоголизма у пациентов с агорафобией (Begleiter & Kissin, 1995).

В трех из пяти опубликованных работ по изучению близнецов (мужского пола) приводится значительно более высокий показатель конкордантности у однояйцевых близнецов по сравнению с двуяйцевыми (см. табл. 10.3); женские близнецовые пары обнаруживают более низкие показатели конкордантности и наследственности. То же можно сказать и про заболевания, которые впоследствии присоединяются к алкоголизму, — алкогольно индуцированные психозы, циррозы печени, панкреатиты (Maier, 1995).

В поиске генов, влияющих на риск алкоголизма, существенно помогли знания о воздействии алкоголя на обмен веществ, в результате чего предметом изучения генетических ассоциаций стали гены разлагающих алкоголь энзимов. При этом были обнаружены функционально значимые мутации в генах энзимов альдегид-дегидрогеназы и алкоголь-дегидроденазы: при наличии этих мутантов алкоголь разлагается настолько медленно, что его токсический эффект проявляется особенно ярко; это, в частности, выражается в наступлении внезапного прилива крови. Для некоторых популяций (в первую очередь в Азии) было установлено, что носители этих мутаций имеют пониженный риск развития алкоголизма по сравнению с общим населением. В европейских популяциях такие мутантные гены очень редки, так что они не играют значимой протективной роли (Propping, 1989). Правда, судя по последним исследованиям семьи (Schuckit & Smith, 1996), представляется вероятным, что и в европейском населении генетически переданные протективные механизмы индуцируют защиту от алкогольной зависимости, чем можно объяснить некоторую часть генетической вариантности алкогольной зависимости.


4.6. Личностные факторы
Исследования близнецов доказывают, что некоторые личностные факторы подвержены генетическим влияниям. Первые убедительные исследовательские работы провели в 1976 г. Лоэлин и Николс (США) и в 1977 г. Ивз и Айзенк (в Англии) (обзор в Eaves, Eysenck & Martin, 1989; Loehlin, 1992). Более сильное сходство у однояйцевых близнецов по сравнению с двуяйцевыми обнаружилось для факторов нейротизма, интроверсии, экстраверсии и психотизма. Кроме того, генетическим влияниям подвержено большинство факторов в альтернативных моделях личности (например, 5-факторная модель или модель Клонингера) (Cloninger, Svrakic & Przybeck, 1993). Степень генетической детерминации варьирует у разных авторов и зависит от принятых моделей.

Некоторые личностные факторы представляют собой факторы риска для определенных психических расстройств (v. Zerssen, 1996); особенно это относится к фактору «нейротизм» — при высокой его выраженности повышается риск депрессивных эпизодов. Как выраженность личностных факторов, так и наступление психических расстройств подвержены генетическим влияниям, а отсюда возникает вопрос: может быть, генетическая детерминация психических расстройств передается через генетическую детерминацию личностных факторов, модулирующих риск заболевания? Это предположение, во всяком случае, отчасти подтверждается для фактора «нейротизм» и наступления депрессивных эпизодов (Kendler et al., 1993b).


5. Генетическое консультирование
Комитет «American Society of Human Genetics» (Американское общество генетики человека) в 1975 г. предложил следующую характеристику генетического консультирования (см. Propping, 1989): генетическое консультирование — это процесс общения, при котором обсуждаются проблемы человека, связанные с возникновением и риском возникновения какого-то генетического заболевания в семье. Для этого процесса коммуникации требуется специалист с соответствующим образованием, который мог бы оказать индивиду или его семье помощь в понимании следующих вещей: связь с медициной включая диагноз, предположительное течение заболевания и возможности терапии, вид наследования, риск заболевания у родственников пробанда, возможные стратегии при непосредственном риске заболевания, сознательное решение по поводу той или иной стратегии, наиболее подходящей к конкретной жизненной ситуации, возможности оптимального приспособления к жизни при наличии болезни и риска заболеть у родственников (см. также Benjamin et al., 1994; Sharpe, 1994).

Один из важных принципов генетического консультирования — это то, что оно не должно ничего предписывать. Единственное, что нужно сделать, — это сообщить информацию, причем информацию, касающуюся не только риска заболеть, но и связанных с этим жизненных ограничений и совладания с ними; решение же принимает сам человек, обратившийся за советом. Сообщение о высоком риске заболевания может означать крутой перелом в жизни человека, этот перелом в значительной мере влияет на возможности дальнейшего развития, и поэтому сообщать о содержании генетического риска можно, только предварительно подготовив клиента и предоставив ему дополнительно психосоциальную поддержку.

Ситуация консультирования при психических и нейропсихиатрических расстройствах главным образом зависит от уровня знания о генетических причинных и обусловливающих факторах; соответственно можно выделить три принципиально разные ситуации.

- Консультирование при накоплении в семье частично детерминированных генетически расстройств, для которых не идентифицированы ни каузальные, ни сусцептибельные гены. Для функциональных психических заболеваний сусцептибельные гены до сих пор не идентифицированы. Поэтому если человек обращается к консультанту с целью узнать степень риска для себя самого или для своего ребенка, то в ответ нужно ограничиться приведением данных о возможном повторении заболевания, взятых из работ по изучению семьи (см. табл. 10.2). Помимо соблюдения недирективной установки при генетическом консультировании консультант в таких случаях должен еще указать на то, что лечить эти заболевания можно, а в будущем лечение станет еще более эффективным.

- Консультирование при расстройствах, для которых известны модулирующие риск гены. Наиболее яркий пример психических расстройств для этой консультационной ситуации — деменция при болезни Альцгеймера. Apo-E4-аллель ассоциируется с наступлением спорадических и семейных случаев деменции Альцгеймера. Следовательно, носители этого аллеля имеют повышенный риск — в среднем в 2-4 раза у гетерозигот и еще больше — у гомозигот. Но точные значения относительного риска зависят от возраста и могут быть неопределенными. При консультировании необходимо напомнить, что все сведения об относительном риске представляют собой вероятностные высказывания. Вдобавок информация о генотипе в Apo-E-локусе никак не связана с терапевтическими последствиями, поскольку в настоящее время у нас нет эффективных профилактических и терапевтических мер. Поэтому здесь будет уместно сказать человеку, обратившемуся в консультацию, об этой неопределенности и предложить ему подумать, имеет ли для него смысл точно знать статус риска относительно Apo-E-локуса. Иногда в этой ситуации можно даже отказать в сведениях о Apo-E-генотипе, сославшись на невозможность лечения этого расстройства (Förstl, Czech, Sattel & Geiger-Kabisch, 1994). Но все-таки до этого лучше не доводить, так как подобный отказ нарушает первоочередной принцип автономии индивида, обратившегося за советом (Chapman, 1990).

- Консультирование при расстройствах, для которых известны каузальные гены. В эту категорию попадает, во-первых, большое число относительно редких форм нарушения умственного развития, а также дегенеративные расстройства, начинающиеся в зрелом возрасте (прежде всего болезнь Хантингтона и названные выше формы моногенно обусловленных деменций при болезни Альцгеймера с ранним началом заболевания). При этих обстоятельствах возможна предиктивная диагностика, которая позволяет определить статус риска. При этом особенное значение имеют два варианта консультирования.

а) Пренатальная диагностика желательна главным образом при известной или предполагаемой семейной отягощенности в плане нарушений умственного развития (например, синдром ломкой Х-хромосомы); основная установка при этом — долговременный прогноз при условии оптимальной терапии, который следует сообщить родителям, не сбиваясь на директивный тон.

б) Предиктивная диагностика при заболеваниях, начинающихся в среднем возрасте, причем с практической точки зрения особенно важны нейродегенеративные заболевания, для которых в настоящее время мы не располагаем эффективной терапией (в первую очередь болезнь Хантингтона). В консультацию обращаются чаще всего здоровые люди с семейной отягощенностью. Например, если речь идет о доминантно переданной болезни Хантингтона, сегодня у нас есть возможность установить с помощью методов молекулярно-генетической диагностики, является ли обратившийся в консультацию носителем гена болезни. Если человек оказывается носителем гена заболевания, которое в настоящее время не лечится, то это влечет за собой столь серьезные последствия для дальнейшей судьбы, что здесь, как правило, нельзя обойтись без психосоциальной поддержки, которая должна предварять и сопровождать процесс консультирования, не прекращаясь и после него. Поэтому в большинстве центров, дающих генетическую консультацию по поводу болезни Хантингтона, мало просто иметь возможность оказания соответствующей психотерапевтической помощи — ее следует активно предоставлять пробандам, приступая к генетическим диагностическим мероприятиям.


6. Литература
Andrews, G., Stewart, G., Allen, R. & Henderson, A. S. (1990). The genetics of six neurotic disorders: a twin study. Journal of Äff'ective Disorders, 19, 23-29.

Begleiter, H. & Kissin, B. (Eds.). (1995). The genetics of alcoholism. New York: Oxford University Press.

Benjamin, C. M., Adam, S., Wiggins, S. Theilmann, J. L, Copley, T.T., Bloch, M., Squitieri, F., McKelling, W., Cox, S., Brown, S. A. et al. (1994). Proceed with carc: direct predictive testing for Huntington disease. American Journal of Human Genetics, 55, 606-617.

Bertelsen, A., Harvald, B. & Hauge, M. (1977). A Danish twin study of manic-depressive disorders. British Journal of Psychiatry, 130, 330-351.

Chapman, M. A. (1990). Invited editorial: Predictive testing for adult-onset genetic disease: ethical and legal implications of the use of linkage analysis for Huntington disease. American Journal of Medical Genetics, 47, 1-3.

Cloninger, C. R., Svrakic, D. M. & Przybeck, T. R. (1993). A psychobiological model of temperament and character. Archives of General Psychiatry, 50, 975-990.

Corder, E. H., Saunders, A. M., Risch, N. J., Strittmatter, W. J., Schmechel, D. E., Gaskell, P. C, Rimmler, J. B., Locke, P. A., Conneally, P. M., Schmader, K. E., Small, G. W., Roses, A. D., Haines, J. L. & Pericak Vance, M. A. (1994). Protective effect of apolipoproteine E type 2 allele for late onset Alzheimer's disease. Nature Genetics, 7, 180-183.

Coryell, W. & Zimmerman, M. (1988). The heritability of schizophrenia and schizoaffective disorder. Archives of General Psychiatry, 45, 323-327.

Eaves, L. J., Eysenck, H. J. & Martin, N. G. (1989). Genes, culture and personality. An empirical approach. London: Academic Press.

Farmer, A. E., McGuffin, P. & Gottesman, I. I. (1987). Twin concordance for DSM-III schizophrenia: scrutinising the validity of the definition. Archives of General Psychiatry, 44, 634-641.

Förstl, H., Czech, C., Sattel, H., Geiger-Kabisch, C. (1994). Apolipoprotein E und Alzheimer-Demenz. Nervenarzt, 65, 780-786.

Franke, P., Maier, W., Hain, C. & Klingler, T. (1992). The Wisconsin Card Sorting Test: an indicator of vulnerability to schizophrenia? Schizophrenia Research, 6, 243-249.

Fyer, A. J., Mannuzza, S., Gallops, M. S., Martin, L. Y., Aaronson, C., Gorman, J. M., Liebowitz, M. R & Klein, D. F. (1990). Familial transmission of simple phobias and fears. Archives of General Psychiatry, 47, 252-256.

Fyer, A. J., Mannuzza, S., Chapman, T. F., Liebowitz, M. R. & Klein, D. F. (1993). A direct interview family study of social phobia. Archives of General Psychiatry, 50, 286-293.

Gershon, E. S., DeLisi, L. E., Hamovit, J., Nurnberger, J. I., Maxwell, M. E., Schreiber, J., Dauphinais, D., Dingman, C. W. & Guroff, J. J. (1988). A controlled family study of chronic psychoses. Schizophrenia and schizoaffective psychoses. Archives of General Psychiatry, 45, 328-336.

Greenberg, D. A. (1993). Linkage analysis of «necessary» disease loci versus «susceptibility» loci. American Journal of Human Genetics, 52, 135-143.

Kendler, K. S. (1993). Twin studies of psychiatric illness: current status and future directions. Archives of General Psychiatry, 50, 905-915.

Kendler, K. S. & Diehl, S. R. (1993): The genetics of schizophrenia: a current, genetic-epidemiologic perspective. Schizophrenia Bulletin, 19, 261-285.

Kendler, K. S., Heath, A. C, Neale, M. C, Kessler, R. C. & Eaves, L. J. (1992a). A population-based twin study of alcoholism in women. Journal of the American Medical Association, 268, 1877-1882.

Kendler, K. S., Neale, M. C., Kessler, R. C, Heath, A. C. & Eaves, L. J. (1992b). The genetic epidemiology of phobias in women: the interrelationship of agoraphobia, social phobia, situational phobia, and simple phobia. Archives of General Psychiatry, 49, 273-281.

Kendler, K. S., Neale, M. C., Kessler, R. C, Heath, A. C. & Eaves, L. J. (1992c). Generalized anxiety disorder in women: a population-based twin study. Archives of General Psychiatry, 49, 267-272.

Kendler, K. S., Neale, M. C, Kessler, R. C, Heath, A. C & Eaves, L. J. (1992 d). A population-based twin study of major depression im women. The impact of varying definitions of illness. Archives of General Psychiatry, 49, 257-266.

Kendler, K. S., Neale, M. C., Kessler, R. C, Heath, A. C. & Eaves, L. J. (1993a). Panic disorder in women: a population-based twin study. Psychological Medicine, 23, 397-406.

Kendler, K. S., Kessler, R. C., Neale, M. C., Heath, A. C. & Eaves, L. J. (1993b). The prediction of major depression in women: toward an integrated etiologic model. American Journal of Psychiatry, 150, 1139-1148.

Kendler, K. S., McGuire, M., Gruenberg, A. M., O'Hare, A., Spellman, M. & Walsh, D. (1993c). The Roscommon family study. I. Methods, diagnosis of probands and risk of schizophrenia in relatives. Archives of General Psychiatry, 50, 527-540.

Kendler, K. S., McGuire, M., Gruenberg, A. M., O'Hare, A., Spellman, M. & Walsh, D. (1993d): The Roscommon family study. IV. Affective illness, anxiety disorders, and alcoholism in relatives. Archives of General Psychiatry, 50, 952-960.

Khoury, M. J., Beaty, T. H. & Cohen, B. H. (1993). Fundamentals of genetic epidemiology. Monographs in epidemiology and biostatistics (vol. 19). New York: Oxford University Press.

Kringlen, E. (1976). Twins - still our best method. Schizophrenia Bulletin, 2, 429-433.

Loehlin, J. C. (1992). Genes and environment in personality development. Newbury Park: Sage.

Maier, W. (1995). Mechanismen der familiären Übertragung von Alkoholabhängigkeit und Alkoholabusus. Zeitschrift für Klinische Psychologie, 24, 147-158.

Maier, W. & Heun, R. (1997). Genetik gerontopsychiatrischer Erkrankungen am Beispiel der Alzheimer- Demenz. In H. Förstl (Hrsg.), Lehrbuch der Gerontopsychiatrie (S. 16-30). Stuttgart: Enke.

Maier, W. & Lichtermann, D. (1993). Die familiäre Häufung affektiver Erkrankungen. Eine Übersicht über neuere familiengenetische Arbeiten. Nervenheilkunde, 12, 34-40.

Maier, W., Lichtermann, D., Minges, J., Hallmayer, J., Heun, R., Benkert, O. & Levinson, D. F. (1993a). Continuity and discontinuity of affective disorders and schizophrenia. Archives of General Psychiatry, 50, 871-883.

Maier, W., Minges, J. & Lichtermann, D. (1993b). Alcoholism and panic disorder: co-occurrence and co-transmission in families. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 243, 205-211.

Maier, W. & Philipp, M. (1993). Reliabilität und Validität der Subtypisierung und Schweregradmessung depressiver Syndrome. Monographien aus dem Gesamtgebiete der Psychiatrie (Bd. 72). Berlin: Springer.

Maier, W. & Propping, P. (1991). Die familiäre Häufung psychischer Störungen und die Konsequenzen für die psychiatrische Diagnostik. Nervenarzt, 62, 398-407.

McGue, M. & Gottesman, I. I. (1991). The genetic epidemiology of schizophrenia and the design of linkage studies. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 240, 174-181.

McGue, M., Pickens, R. W. & Sviskis, D. S. (1992). Sex and age effects on the inheritance of alcohol problems: a twin study. Journal of Abnormal Psychology, 101, 3-17.

McGuffin, P., Farmer, A. E., Gottesman, I. I., Murray, R. M. & Reveley, A. M. (1984). Twin concordance for operationally defined schizophrenia. Archives of General Psychiatry, 41, 541-545.

McGuffin, P., Katz, R. & Rutherford, J. (1991). Nature, nurture and depression: a twin study. Psychological Medicine, 21, 329-335.

Noyes, R., Crowe, R. R., Harris, E. L., Hamra, B. J., McChesney, C. M. & Chaudhry, D. R. (1986). Relationship between panic disorder and agoraphobia: a family study. Archives of General Psychiatry, 43, 227-232.

Noyes, R., Clarkson, C., Crowe, R. R., Yates, W. R. & McChesney, C. M. (1987). A family study of generalized anxiety disorder. American Journal of Psychiatry, 144, 1019-1024.

Onstad, S., Skre, I., Torgersen, S. & Kringlen, E. (1991). Twin concordance for DSM-III-R schizophrenia. Acta Psychiatrica Scandinavica, 83, 395-402.

Parnas, J., Cannon, T. D., Jacobsen, B., Schulsinger, H., Schulsinger, F. & Mednick, S. A. (1993). Lifetime DSM-III-R diagnostic outcomes in the offspring of Schizophrenic mothers. Results from the Copenhagen high-risk-study. Archives of General Psychiatry, 50, 707-714.

Pickens, R. W., Sviskis, D. S., McGue, M., Lykken, D. T., Heston, L L. & Clayton, P. J. (1991). Heterogeneity in the inheritance of alcoholism: a study of male and female twins. Archives of General Psychiatry, 48, 19-28.

Plomin, R. (1994). Genetics and experience. The interplay between nature and nurture. Oakes: Sage.

Propping, P. (1989). Psychiatrische Genetik. Befunde und Konzepte. Berlin: Springer.

Propping, P., Nöthen, M. M., Körner, J., Rietschel, M. & Maier, W. (1994). Genetische Assoziationsstudien bei psychiatrischen Erkrankungen. Nervenarzt, 65, 725-740.

Rice, J., Reich, T., Andreasen, N. C, Endicott, J., Van Eerdewegh, M., Fishman, R., Hirschfeld, R. M. A. & Klerman, G. L. (1987). The familial transmission of bipolar illness. Archives of General Psychiatry, 44, 441-447.

Risch, N. & Botstein, D. (1996). A manic depressive history. Nature Genetics, 12, 351-353.

Rousseau, F., Heitz, D., Tarleton, J., MacPherson, J., Malmgren, H., Dahl, N., Barnicoat, A., Mathew, C., Mornet, E., Tejada, I., Maddalena, A., Spiegel, R., Schinzel, A., Marcos, J. A. G., Schorderet, D. F., Schaap, T., Maccioni, L., Russo, S., Jacobs, P. A., Schwartz, C. & Mandel, J. L. (1994). A multicenter study on genotype-phenotype correlations in the fragile X syndrome, using direct diagnosis with probe StB 12.3: the first 2,253 cases. Amencan Journal of Human Genetics, 55, 225-237.

Schuckit, M. A. & Smith, T. L. (1996). An 8-year follow-up of 450 sons of alcoholic and control subjects. Archives of General Psychiatry, 53, 202-210.

Schwab, S. G., Albus, M., Hallmayer, J., Hönig, S., Borrmann, M., Lichtermann, D., Ebstein, R. P., Ackenheil, M., Lerer, B., Risch, N., Maier, W. & Wildenauer, D. B. (1995). Evaluation of a susceptibility gene for schizophrenia on chromosome 6p by multipoint affected sib-pair linkage analysis. Nature Genetics, 11, 325-321.

Sharpe, N. F. (1994). Psychological aspects of genetic counseling: a legal perspective. Amencan Journal of Medical Genetics, 50, 234-238.

Silverman J. M., Li, G., Zaccario, M. L., Smith, C. J., Schmeidler, J., Mohs, R. C. & Davis, K. L. (1994). Patterns of risk in first-degree relatives of patients with Alzheimers disease. Archives of General Psychiatry, 51, 577-586.

Straub, R. E., MacLean, C. J., Oneill, F. A., Burke, J., Murphy, B., Duke, F., Shinkwin, R., Webb, B. T., Zhang, J., Walsh, D. & Kendler, K. S. (1995). A potential vulnerability locus for schizophrenia on chromosome 6p24-22: evidence for genetic heterogeneity. Nature Genetics, 11, 287-293.

Torgersen, S. (1983). Genetic factors in anxiety disorders. Archives of General Psychiatry, 40, 1085-1089.

Torgersen, S. (1986). Genetic factors in moderately severe and mild affective disorders. Archives of General Psychiatry, 43, 222-226.

Weissman, M. M., Wickramaratne, P., Adams, P. B., Lish, J. D., Horwath, E., Charney, D., Woods, S. W., Leeman, E. & Frosch, E. (1993). The relationship between panic disorder and major depression. Archives of General Psychiatry, 50, 767-780.

Zerbin-Rüdin, E. (1990). Genetik: Ätiologie/Bedingungsanalyse. In U. Baumann & M. Perrez (Hrsg.), Lehrbuch Klinische Psychologie, Bd. 1: Grundlagen, Diagnostik, Ätiologie (S. 260-273). Bern: Huber.

Zerssen, D. V. (1996). Forschungen zur prämorbiden Persönlichkeit in der Psychiatrie der deutschsprachigen Länder: Die letzten drei Jahrzehnte. Forschritte der Neurologie-Psychiatrie, 64, 168-183.



Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   9   10   11   12   13   14   15   16   ...   101


База данных защищена авторским правом ©genderis.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница